EMAの当局発出Q&Aまとめ

製品の品質欠陥の疑い（例：製品の劣化、包装の取り違えなど）は、製造所（または製造業者がEEA外にある場合は輸入者）を管轄する管轄当局、および各地域の管轄当局に報告する必要があります。 EEA市場に供給されています。EU 中央認可製品に影響がある場合は、EMA にも通知する必要があります。この通知は、第 8 章の 8.26 項に従って、患者または動物の健康を保護するために直ちに行動を起こす必要があるほど市場行動の必要性が深刻である場合を除き、市場行動を起こす前に行う必要があります。

品質欠陥の確認には調査の完了は必要ありません。入手可能な情報が問題の検出をサポートする場合、および患者/動物に提示される潜在的なリスクの初期評価により、市場活動につながる可能性があることが示された場合に、報告を開始する必要があります。管轄当局への通知は、通常、報告が必要であることが確認されてから 1 営業日以内に行われます。

品質欠陥の疑いが複数の製造所に関係する場合、報告責任を技術協定で定義する必要があります。別途正当な理由がない限り、MAH および最終 EU バッチ認証製造所が報告の主導権を握るのは通常の期待です。

製造業者は、市場対応を必要とする製品欠陥の疑い（例：培地充填障害、重大な機器障害など）につながる可能性のある重大なGMP問題が確認された場合、自国の管轄当局（EEA外の拠点の場合はEU監督当局）に通知することが推奨されます）重大な GMP 問題の確認には調査の完了は必要ありません。入手可能な情報によって問題の検出が確認された場合、レポートを開始する必要があります。

異常な供給制限を引き起こす可能性のある重大な GMP 問題については、指令 2001/83/EC の第 23 条(2)、指令 2001/82/ の第 27 条に規定されている法的義務に従って、MAH および関連管轄当局に通知する必要があります。

EEA 当局によって発行された販売許可の対象となっている医薬品が別の第三国で販売されている場合、販売許可保有者は直ちに関連する EU管轄当局に禁止事項または禁止事項について通知するものとします。医薬品が販売されている国の管轄当局によって課された制限、および関連する医薬品の利点とリスクの評価に影響を与える可能性のあるその他の新しい情報（リコールや重大なGMP問題など）。これは、禁止または制限の対象となる特定のバッチが EEA 内で販売されていない場合でも同様です。

参考通知：EU-GMP Part II Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

バッチリコールは、Compilation of Community Procedures で「流通チェーンおよびユーザーからバッチを回収する行為。バッチリコールは、バッチが選択された流通業者またはユーザーからのみ回収されるという点で、部分的である場合がある」と定義されています。この定義は、製造後のすべての時点からエンドユーザーである患者に至るまでの流通チェーン全体をカバーします。また、MAH またはその子会社がサプライチェーンの当事者であり、場合によっては販売代理店として機能する可能性もあります。このような場合、MAH またはその子会社も流通チェーンの一部とみなされるべきです。

医薬品のバッチは、次のいずれかが発生したときに「市場に出された」とみなされます。

• QP（資格者）認定を受け、前問屋・元問屋などの在庫管理システム上で販売できるようになりました。
• バッチは QP 認定を受けており、製造業者が製品を販売可能な在庫に移すタイミングをそれ以上制御できない施設に供給されています。これは、前問屋/元問屋ネットワーク内であっても適用されます。
• メーカーまたは元卸売業者が顧客 (薬局など) に直接供給するサプライ チェーン モデルの場合、バッチは、最初に顧客にバッチから製品が供給された時点から市場に出されています。

製品が市場に出された後に提案されたすべてのリコール措置については、国の管轄当局に通知される必要があります。製造業者がリコール通知を発行せずにバッチが調整されていることを証明できる状況では、国の管轄当局は、流通ネットワーク全体にわたる公的リコールの伝達が必要ないことに同意する可能性があります。

参考通知：EU-GMP Part II Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

少なくとも、レポートには次の内容が含まれることが期待されます。

• 製造所完全な住所。
• 監査人はフルネームで識別され、雇用主が記録されなければなりません。監査が他の当事者に代わって実施される場合、これは報告書に明確に記載される必要があります。監査報告書が第三者を通じて取得される場合、製造許可保有者は監査報告書の有効性と公平性を確保する責任があります。
• 監査に参加する主要なスタッフの身元は、その役割とともに記録される必要があります。
• 連絡先詳細 (電子メール アドレス、電話番号) を含む、監査を手配した人の完全な連絡先詳細が記録される必要があります。
• 監査の日付は記録する必要があり、現場で丸一日を費やさなかった場合は、丸一日に相当する日付を明確にする必要があります。
• 監査期間中、正当な理由を記録する必要があります。例外的な状況において、監査が監査の範囲で要求されるよりも現場での滞在日数が少なく制限されなければならない場合は、その理由を説明し、現場の GMP ステータスに関する結論を正当化する背景情報を提供する必要があります。
• 活性物質の製造業者を記録する必要があります。これには、会社の所有権、製造所の築年数、従業員の総数、および監査対象の特定の製品が含まれる必要があります。
• 監査対象の活性物質の製造における施設の役割も、監査対象の活性物質ごとに明確にする必要があります。たとえば、その施設が製造全体を行うのか、それとも製造の一部のみを行うのかなどです。
• 監査の範囲は明確に記載されるべきである。
• 監査の対象外となった範囲も明確に記録する必要があります。監査人は、監査対象の製造所または製品に特有の監査の高リスク領域を特定する必要があります。たとえば、次のようなものが考えられますが、これらに限定されません。
  • プロセス、クリーニングまたは検証。
  • 他の活性物質または他の物質との相互汚染のリスク。
  • 未知の不純物が生成される可能性。
  • 資材の取り扱いや梱包による資材と製品の取り違えのリスク。
  • 変更管理;
  • 逸脱の記録または管理。
  • 活性物質の容器の安全な密封と輸送の安全性または温度管理。
• 継続的なサプライヤー監査プログラムの一環として実施されるその後の監査では、最もリスクの高い領域に焦点を当て、範囲が縮小される場合があります。このような場合、最もリスクの高い領域を特定し、正当化する必要があります。
• 監査範囲に直接含まれるすべての活性物質と、施設で製造された他の活性物質または中間体（または他の製品）のリストを記録する必要があります。

製品、製造段階、監査された建物の明確な記録が必要です。製造所の関連エリアへのアクセスが拒否された場合は、これを記録し、説明する必要があります。リストでは、監査の範囲内のどの活性物質が最終製品または中間段階のいずれかとして多目的装置または建物で製造されるかを明確にする必要があります。

• 同じ製造認可保有者によって、または同じ製造認可保有者に代わって実施された以前の監査の日付を記録する必要があります。いずれかの監査で肯定的な GMP 準拠ステータスが得られなかった場合は、その理由の簡単な概要を記録する必要があります。
• EU GMP パート II の該当する各セクションは、調査内容の概要、主な結果、各セクションの要件への準拠を含む報告書のセクションを構成する必要があります。報告書には、特に高リスク領域に焦点を当てて監査された各活動に対する調査結果を明確に記載する必要があります。監査中に特定された GMP 不備は、その重大度を定義して明確に記録する必要があります。欠陥を分類するために使用される分類システム（重大、重大、軽度など）について、報告書またはサポートする標準操作手順で説明を行う必要があります。
• 原薬製造業者による監査への回答は、監査人によって検討される必要があります。是正措置と予防措置、および完了までのスケジュールは、監査人によって評価され、それらが所見に対して適切であるかどうかが確立される必要があります。リスクに応じて、さらなる説明または完了の証拠を要求する必要があります。
• 是正措置および予防措置のステータスの概要評価は、これらを受け取って評価した後、監査人によって記録される必要があります。最終報告書では全体的な推奨事項を作成する必要があります。概要には、監査人がその行為を満足のいくものとみなしているかどうかを含める必要があります。責任ある QP は、自分または委任された人が最終レポートの全体的な推奨事項に同意していることを確認する必要があります。QP は、監査人からの積極的な推奨を知ることなく、関連する医薬品を発売してはなりません。この推奨事項には、製造所の GMP 準拠状況と、最終製品の製造所での材料受入に関する管理の削減が監査人によって支持されているかどうかを含める必要があります。
• 再評価期間の提案が推奨されるべきである。
• 最終報告書には、少なくとも主任監査人が署名し、日付を記入する必要があります。

参考通知：EU-GMP Part II Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

附属書 1 には、「滅菌フィルターの完全性は使用前に検証されるべきであり、使用直後にはバブルポイント試験、拡散流量試験、または圧力保持試験などの適切な方法によって確認されるべきである」と記載されています。

フィルター滅菌プロセスはフィルターに物理的なストレスを与える可能性があります。たとえば、プロセス中の高温によりフィルターが変形し、流体経路が発生してサイズが 0.2 μm を超える粒子が通過する可能性があります。粒子が個々の経路をブロックし始め、小さな粒子が正常に移動できる大きな経路を除去し始めるため、フィルターのパフォーマンスは使用するにつれて向上します。これらの理由から、フィルターは使用前と滅菌後、および使用後に再度テストする必要があります。

さらに、ハウジングを備えたフィルタの完全性を検証するために、現場でテストを実行する必要があります。

参考通知：EU-GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

EU GMPガイドライン によれば、滅菌前に微生物負荷を監視し、各バッチで検査を実施する必要があります。

日常的な商業製造では、滅菌濾過の直前にバルク溶液に対してバイオバーデン試験を実施する必要があります。予備滅菌フィルターが追加で設置されている場合は、2 つのろ過ステップの間に溶液の保持時間が予定されていない限り、生物負荷試験のためのサンプリングを事前ろ過の前に実行できます。

参考通知：EU-GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

バイオバーデンの規格限界は、最終剤形の製造に関するガイダンスに関するヒトおよび獣医学の注意事項に沿って、NMT 10 CFU/100 ml である必要があります (完成剤形の製造に関するガイダンスに関する注記- 初版およびガイダンスに関する注記:完成した剤形の製造）。

プレフィルターを設置する場合は、特別な理由がない限り、最初の濾過前のバイオバーデン限度値 10 CFU/100 ml が原則として達成可能であり、GMP の観点から強く推奨されます。2 つの連続するバクテリア保持フィルターの高い能力によって、より高いバイオバーデン限界が正当化されるべきではありません。

ただし、適切な正当化が提出された場合（発酵またはその他の生物学的成分または薬草成分を含むプロセス、眼科用製剤への精製水の使用など）、前濾過前のバイオバーデン限度値が 10 CFU/100 ml を超える場合は許容される場合があります。このような場合、最終剤形の製造に関するガイダンスの注意事項 (CPMP/QWP) に従って、最初のフィルターが NMT 10 CFU/100 ml の最後の濾過に先立ってバイオバーデンを達成する能力があることを実証する必要があります。 /486/95 および EMEA/ CVMP /126/95)。

参考通知：EU-GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

スプレッドシートのテンプレートは、以前の計算で残ったデータからの誤った計算を回避するのに役立ちます。精度と信頼性について適切にチェックする必要があります (付録 11 p7.1)。これらは、適切なバージョン管理が保証される方法で保存する必要があります 。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

データの整合性は、適切に実装されリスク評価された制御によって確保される必要があります。計算とファイルは、公式が誤って上書きされないように保護される必要があります。不適切なデータ型を誤って入力すると、エラー メッセージが表示されます (例: 数値フィールドへのテキスト、または整数フィールドへの 10 進形式)。いわゆる「境界チェック」が奨励されています。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

少なくともカスタム コード (アプリケーション用の Visual Basic など) を含むスプレッドシートに対して必要です。数式や他のタイプのアルゴリズムが正しいかどうかを検証する必要があります。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

データ セキュリティには、データの完全性、信頼性、可用性が含まれます。データベースベースまたは包括的なシステムの検証中は、次の点を考慮する必要があります。

• データのセキュリティを確保し、データの意味と論理的配置を維持するための手順とメカニズムを実装する。
• データベースの将来の成長とデータベースの飽和を監視するツールを考慮した負荷テスト。
• システムのライフサイクル終了時に必要なデータ移行に関する予防措置 。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

リスク管理はライフサイクル全体にわたって適用される必要があります。システムの GMP 重要性を判断するには、最初のリスク評価を実行する必要があります。つまり、システムは患者の安全性、製品の品質、またはデータの完全性に影響を及ぼしますか? ユーザー要件の仕様は通常、潜在的なリスクを考慮して開発され、最初の正式なリスク評価の基礎となります。

複雑なシステムは、重要な機能を決定するために、さらに詳細なリスク評価で評価される必要があります。これは、検証アクティビティがすべての重要な機能を確実にカバーするのに役立ちます。

リスク管理には、適切な管理の導入とその検証が含まれます。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

コンピュータ化されたシステムは定期的にレビューされ、検証された状態に維持されていることを確認する必要があります。定期的な評価には、該当する場合、現在の機能範囲、逸脱記録、変更記録、アップグレード履歴、パフォーマンス、信頼性、およびセキュリティを含める必要があります。再評価と再検証の期間は、システムの重要性に基づいて決定する必要があります。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

EU の法律では、メーカーは自由に使える QP を少なくとも 1 つ持つことが義務付けられていますが、製造所にはメーカーに代わってバッチを認証できる複数の QP が存在する場合があります。

参考通知：EU-GMP Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release

EU GMPガイドラインの付録 16では、バッチの製造のさまざまな段階がさまざまな製造現場で行われる状況に関するガイダンスが提供されています。

このような場合、バッチを正しく製造するための全体的な責任は、販売用にリリースする前にバッチの最終認証を行う QP にあります。単一の製造現場で、異なる QP がバッチの製造の異なる段階の認証を担当する可能性もあります。ただし、以前と同様に、リリース前に最終認証を行う QP が、GMP および販売承認に従ったバッチの製造に対する全体的な責任を負います。

参考通知：EU-GMP Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release

現在、EU の法律には QP の居住に関する統一された要件はありません。ただし、一部の加盟国には特定の国内要件がある場合があります。

参考通知：EU-GMP Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release

証明書は、GMP検査後に、検査実施施設のGMP遵守状況を確認するために、検査の実施を担当する

管轄当局によって発行される証明書です。

GMP 証明書は製造所固有ですが、検査の範囲に応じて特定の活動に制限される場合があります (例: 特定の製品に関連する製造活動)。修正された指令2001/82/ECおよび2001/83/ECでは、検査の結果が製造業者に次のことを示した場合、毎回の GMP 検査後、検査後 90 日以内に製造業者に GMP 証明書を発行しなければならないと規定しています。 GMPに準拠しています。

CMP は、販売承認を与えた管轄当局によって発行される製品固有の証明書です。欧州医薬品庁は、中央で認可された製品に対して欧州委員会に代わって CMP を発行します。

CMP は、国際商取引で流通する医薬品の品質に関する世界保健機関の認証スキームに基づいて発行され、製品の販売承認ステータスを確認します。これらの証明書は、製造現場の GMP 準拠状況も確認します。CMP は主に、規制制度が未発達な国に自社の医薬品を輸出する申請をサポートするために企業によって使用されます。

CEP は、欧州薬局方の関連モノグラフまたは伝染性海綿状脳症に関するモノグラフの要件に従って特定の活性物質が製造されていることを確認するために、欧州医薬品医療品質総局(EDQM)によって発行される証明書です。

CEP は、企業が販売承認申請書を提出する際に使用でき、販売承認関係書類内の有効物質に必要な文書の多くを置き換えることができます。活性物質製造業者の GMP 検査は、CEP 認証スキームに関連して EDQM によって要求できます。

特定の手順に対する要件はありませんが、データ ガバナンスに対する組織の全体的なアプローチの概要を示す概要文書を提供すると有益な場合があります。

準拠した医薬品品質システムは、大量のデータを生成し、評価します。すべてのデータは GMP 準拠に全体的な影響を与えますが、データが異なれば製品の品質に与える影響のレベルも異なります。

データの完全性に対する品質リスク管理 ( ICH Q9) アプローチは、データ ライフサイクルの各段階でデータ リスクとデータの重要性を考慮することで実現できます。管理措置に適用される労力は、このデータのリスクと重要性の評価に見合ったものである必要があります。

リスクの特定、軽減、レビュー、コミュニケーションへのアプローチは反復的であり、医薬品の品質システムに統合される必要があります。これにより、上級管理者の監督が提供され、 ICH Q9 および Q10の原則に沿って、データの完全性と一般的な GMP の優先事項とのバランスがとれるようになります。

いいえ、ICH Q7 は、誰がサンプリングを実施すべきかを具体的に規定していません (ICH Q7、段落 2.22)。ただし、品質部⾨はサンプリング計画 (ICH Q7、パラグラフ 11.12) および⼿順をレビューおよび承認する責任があります。

適切な訓練を受けた職員によって実施され（ICH Q7、パラグラフ 3.10）、ICH Q7、パラグラフ6.52 に従って適切に⽂書化されます。

製品の品質レビューは通常、毎年⾏われます。レビューの期間は、適切な理由があれば、製造とキャンペーンの期間に基づいて適切に調整できます。レビュー期間中に製造が⾏われていない場合でも、品質レビューは ICH Q7、パラグラフ 2.50 に従って実施され、安定性、返品、苦情、リコールが含まれます。

例えば、製品品質レビューは、製品キャンペーンの期間に応じて 12 か⽉を超える場合もあれば、12 か⽉未満になる場合もあります (ICH Q7、段落 2.50、ICH Q10、セクション III.F (2.6))。

品質リスク管理の原則 (ICH Q9、附属書 II.4 は、原材料の薬理学的/毒性学/化学的/⽣物学的特性を考慮して、封じ込めを⽬的とした建物、設備、および制御の設計に適⽤されるべきです。適切な封じ込め対策と制御 (ICH Q7、パラグラフ 4.42) には以下が含まれますが、これらに限定されません。

・換気および空調 (HVAC) システム。閉鎖的な製造システム。使い捨て技術の使⽤。封じ込めと清掃の容易さのための施設と機器の設計）。

・⼿順（組織）管理（清掃、⼈員の流れ、環境モニタリング、トレーニングなど）。

監視システムは、封じ込め制御の有効性をチェックするために重要です。

「視覚的に洗浄」は、視覚的に検査する能⼒と洗浄研究からの⼗分な裏付けデータ（分析データなど）に基づいて、専⽤機器では許容される場合があります。

設備は、API の品質に悪影響を及ぼさないように、汚染物質 (分解物や不快なレベルの微⽣物など) の蓄積やキャリーオーバーを防ぐために、適切な間隔 (時間やバッチ数など) で洗浄する必要があります
(ICH Q7)。 、パラグラフ 5.23、セクション XII.G (12.7))。

はい。装置が専⽤であるかどうかに関係なく、残留物の許容基準が定義され、汚染物質の蓄積やキャリーオーバーを防ぐために適切な間隔で装置が洗浄されることが期待されます。間隔は、バッチ数、製品切り替え、時間などに基づいて設定できます (ICH Q7、パラグラフ 5.22、5.23、5.24、5.25、8.50)。

洗浄間隔と合格基準は、溶解度、効⼒、毒性などを考慮したプロセス/反応/分解の理解に基づいて設定する必要があります。合格基準の設定は、必ずしも洗浄後のサンプリングとテストを意味するものではありません。機器の清浄度の⽬視検査は、ICH Q7、パラグラフ 5.21 で期待されています。検証データにより効果的な洗浄が確認された場合、洗浄⼿順を適切な間隔で監視する必要があります (ICH Q7、段落 12.76)。

はい。機器の洗浄は、ICH Q7 の 2 つのセクションで取り上げられています。洗浄の検証 (ICH Q7、セクション XII.G (12.7)) では洗浄の時間制限については特に⾔及していませんが、ICH Q7、パラグラフ
5.21 では、処理の完了と機器の洗浄の間の最⼤時間 (DHT：ダーティ ホールド タイム) は次のとおりであるべきであると⽰しています。会社によって設⽴されました。この確⽴された最⼤ダーティ保持時間
は、機器が依然として確実に洗浄できることを⽰す証拠が利⽤できる期間です。この最⼤確⽴されたダーティ保持時間は、最初の洗浄検証中に確認され、適切なサポート データを使⽤して延⻑できます。

ICH Q7 では、機器の洗浄から次のプロセスでの使⽤までの時間制限 (CHT：クリーン ホールド タイム) の必要性については規定していませんが、ICH Q7 のパラグラフ 5.21 では、書⾯による⼿順に、使⽤前に清浄な機器を汚染から保護するための指⽰を含めるべきであると記載されています。可能であれば、使⽤直前に機器の清浄度を検査します。

はい。洗浄検証セクション (ICH Q7、セクション XII.G (12.7)) では、キャンペーンの製造については特に取り上げていません。ただし、ICH Q7、パラグラフ 5.23 および 8.50 では、汚染物質の蓄積やキャリーオーバーを防⽌するために、適切な間隔 (時間やバッチ数など) で機器を洗浄することが期待されています。API の品質に悪影響を与える可能性があります。適切な間隔はクリーニングの検証中に確認されます。

適切な洗浄検証により、洗浄プロセスが効果的であることが検証されます。洗浄の検証中、洗浄の有効性を検証するために、⽬視検査と分析試験の両⽅を使⽤する必要があります (ICH Q7、段落 12.72〜 75)。洗浄プロセスが検証されたら、製品切り替え時の装置の清浄度の定期的な監視に⽬視検査を含める必要があります (ICH Q7、パラグラフ 12.76)。検証済みの洗浄プロセスの継続的な有効性を検証するための分析テストの頻度は、リスクベースのアプローチを使⽤して API メーカーによって決定されます。洗浄プロセスがまだ検証されていない状況では、⽬視検査と分析テストの両⽅が期待されます。

いいえ、ICH Q7、段落 6.51 には、バッチ⽣産記録には⼀意のバッチ番号または ID 番号が必要であるとだけ記載されています。

ICH Q7、セクション II.C (2.3) は、発⾏プロセスが書⾯で説明され、品質管理者によって承認されている限り、バッチ⽣産記録 (ICH Q7、セクション VI.D (6.5)) の発⾏責任者を指定していません。（ICHQ7、パラグラフ 2.21）。

トレーダーがいる場合にはそれを含む、材料の供給者の評価に対する期待を説明するために、さまざまな表現が使⽤されます (ICH Q7、パラグラフ 7.11、7.12、7.31)。

ICH Q7、パラグラフ 7.12 では、すべての材料は仕様に従って、品質部⾨によって承認されたサプライヤーから購⼊されると述べられています (ICH Q7、パラグラフ 7.31)。サプライヤーの承認前に、リスクベースのアプローチを使⽤して評価を実施する必要があります (ICH Q9、付録 II.5、ICH Q7、パラグラフ 7.31)。 「重要」に分類された物質の供給者にとって、より広範な評価が重要です（ICH Q7、パラグラフ 7.11）。

いいえ。現場監査は必要ありません。ただし、オンサイト監査は次のような場合に役⽴つツールとなる可能性があります。サプライヤーの評価。提供される材料またはサービスのリスク評価は、監査戦略を策定し、サプライヤーの継続的な評価を管理するために使⽤できます (ICH Q7、パラグラフ 7.11、7.31)。

企業は、どの⽅法を使⽤するかを決定し、その決定を正当化する必要があります。安定性試験のためのすべての試験⽅法 (ICH Q1A) は、使⽤前に検証され、安定性を⽰すことが証明される必要があります (ICH Q7、段落 11.51)。

安定性試験⽅法の変更はすべて⽂書化する必要があります。既存の安定性試験に対する変更の適⽤性を評価する必要があり、承認後の変更については地域の要件に従って申請する必要がある場合があります（ICH Q7、段落）

リテスト⽇の⽬的は、API が引き続き使⽤に適していることを確認することです。 API 製造業者は、優れた科学とその API の⻑期安定性の結果、およびラベル条件に従って保管されている特定のバッチ
のテストに基づいて、特定のバッチのリテスト⽇を延⻑することができます。⼀部の地域では、バッチの再試験⽇の延⻑について規制当局の承認が必要な場合があります。

API 製造業者が API の将来のバッチの再試験⽇を変更 (つまり延⻑) したい場合、製造者は変更を裏付けるのに⼗分な安定性試験を実施し、新しい再試験⽇と裏付けとなるデータを規制当局への提出書類に
含める必要があります。地域の要件によって決定されます。

安定性サンプルとは異なり、参考品/保存品⽤サンプルの⽬的は、市場でのバッチの品質を表すことではなく、元の API バッチの品質を将来評価できるようにすることです (例: 潜在的な偽造品の評価など)。したがって、参考品/保存品⽤サンプルは、API の元の状態をよりよく保存するパッケージ (および条件) で保管される場合があります。

API 出発原料の変更は、API 製造プロセスとその結果⽣じる API 品質への影響を評価する必要があります (ICH Q7、パラグラフ 7.14)。

API 出発物質の変更が重⼤であるとみなされる場合、API プロセスの追加の検証研究が保証される場合があります。ほとんどの場合、別段の理由がない限り、検証は出発物質の異なる供給源で⾏われることが期待されます (ICH Q7、パラグラフ 12.1、13.13)。

定義によれば、原料は使⽤期限を過ぎたものは使⽤すべきではありません。 ICH Q7 におけるこの定義の本来の⽬的は、期限切れの API を医薬品製剤に使⽤すべきではないということでした。

API メーカーが関連するすべての過去の GMP ⽂書と追加の安定性データを保有している場合、有効期限が切れた API を再処理する (ICH Q7、セクション XIV.B (14.2)) または再加⼯する (ICH Q7、セクション XIV.C (14.3)) ことが許容される場合があります。再加⼯または再処理された APIはGMP の考慮事項に加えて、ICH Q7 の範囲を超える登録/申請の考慮事項が存在する場合があります。

いいえ、しかし、それらは関連しています。 ICH Q7 で使⽤されている逸脱という⽤語は、材料の品質に影響を与える場合とそうでない場合がある、「承認された指⽰または確⽴された基準からの逸
脱」を指します。不適合とは、材料が仕様または適切に確⽴された基準を満たさない結果として⽣じる、材料の品質に影響を与える状態を指します (ICH Q7、パラグラフ 2.50、14.30、⽤語集 (セクショ
ン 20))。

1 つの MA 内の複数の製造業者を削除する必要がある場合、すべての製造拠点を削除するための分類カテゴリ A.7 に基づくType IA の単一のバリエーションを提出できます。ただし、削除の対象となる製造所と同じ機能を実行する承認済み製造所が文書内にまだ 1 つ残っていることを確認する必要があります。

以下の複雑な関連変更は、単一のType IIスコープでの提出が検討される可能性があります。 B.II.b.1 - 新しい最終製品の製造所の追加: 製造プロセス、バッチサイズ、および工程内管理の変更。新しい製造現場の設定に適応します。

単一のType IIに基づいて提出される複雑な関連変更は、次のように常に申請フォームで明確に識別される必要があります。すべての関連変更の明確な説明は、正確な範囲で提供される必要があります。関連するすべての変更は、現在/提案されている表にリストされる必要があります。

添加剤、FPの仕様パラメータ/制限、サプライヤーを含む容器密閉システムの変更など、新しい製造所の導入に直接関係しないFPに影響を与える変更は、追加の変動範囲として提出する必要があります。

ASMF によってサポートされる活性物質の新しい製造施設の導入は、単一のType II スコープ BIa1.b に基づいて提出される必要があります。3.2.S への大幅な更新を必要とする ASMF によってサポートされていない有効成分の新しい製造業者の導入は、単一のType IIスコープ BIa1.g) に基づいて提出される必要があります。

新しい活性物質メーカーの導入が最終製品メーカーのレベルに影響を与える場合（活性物質の仕様または関連する分析方法の変更など）、対応する BIb に基づいて個別のバリエーションを提出する必要があることに注意してください。新しい活性物質メーカーの導入に関連する場合は、カテゴリーをまとめてグループ化することもできます。

モジュール 3.2.S の更新は、バリエーション規則 (EC) No 1234/2008の付録 III の条件 5 または 6 が適用される場合、グループ化されたバリエーション申請として提出できます。

スタンドアロン ASMF の更新または変更は予見されておらず、販売承認に関連してのみ対処できます。バリエーションのTypeは、更新されたバージョンに導入された単一の変更のTypeによって異なります。変更規則 (EC) No 1234/2008の附属書 III の条件 5 が適用される場合、公開部分および/または制限部分への変更を含む更新は、グループ化された申請として提出できます。

ただし、モジュール 3.2.S または ASMF の更新バージョンに大幅な変更があった場合は、カテゴリー BIz の下で単一のType II バリエーションを提出することが推奨されます。ただし、これらの単一バリエーションの検証の前提条件は、「現在/ASMF」であることです。申請フォームの「提案済み」セクションが正確かつ完全に記入されている。

すべての場合において、ASMF の更新は ASMF 保有者によって提出されなければなりません (オープン部分とクローズ部分は EMA に、オープン部分は製造販売承認保有者に) が、バリエーション自体は販売承認保有者によって提出される必要があります。検証の問題を回避するために、ASMF の新しいバージョン内に導入されたすべての変更の正しい分類を確立するために、MAH と ASMF 保有者の間で緊密な対話を行うことをお勧めします。

モジュール 3 が影響を受けない限り、セクション 3.2.A.1 (生物学的医薬品の場合) を除き、以下にリストされる変更 (完全なリストではありません) は会社の品質管理システムの対象となり、変更を加える必要はありません。販売承認:

• 同じ認可された製造所内のある建物から別の建物への製造活動の移転
• 同じ許可された建物内のある部屋から別の部屋への製造活動の移転
• 同じ認可された製造所内のある建物から別の建物への QC 活動の移転
• 認可された部屋、建物、製造現場におけるすでに認可されたものと同一の新しいファイリングライン
• 認可された建物内の新しいアイソレーター
• 認可された建物内の新しい培地または緩衝液準備室
• 認定製造所のレイアウト変更について

上記の変更のいずれかの結果として、モジュール 3 (生物学的医薬品に関するセクション 3.2.A.1 を除く) に修正が導入された場合、製造所の住所詳細の変更、製造方法の変更などがあります。プロセス、バッチサイズの変更など、MAH は適切な変更を提出する必要があります。

新しい装置が現在使用されている装置と同等であり、承認された範囲のプロセスパラメータで動作する場合、当該変更はGMPシステムによってカバーされます。

ただし、新しい機器の導入がモジュール 3 に登録されているプロセスおよび詳細に影響を与える場合 (生物学的医薬品に関するセクション 3.2.A.1 を除く)、MAH は適切なバリエーションを提出する必要があります。

承認された適格性評価計画に詳述されている制限/条件を使用して新しい標準物質が導入された場合、その新しい標準物質は既存の品質保証システムによってカバーされ、変更を提出する必要はありません。

適格性検証計画が承認されておらず、古い材料がまだ利用可能であり、MAH が両方の標準物質を使用した比較可能性試験結果を提供できる場合、MAH は活性物質の BIb2.e または B.II のいずれかに基づいてType IB バリエーションを提出する必要があります。

適格性検証計画が承認されておらず、古い材料がもう入手できないため、新しい材料と古い材料を直接比較できない場合、MAH は活性物質の BIb2.d または B.II.d のいずれかに基づいてType II バリエーションを提出する必要があります。

新しい標準物質の調製のための適格性検証計画を導入するには、MAH は、有効物質については BIb2.d に基づいて、または最終製品については B.II.d.2.c に基づいてバリエーション Type II を提出する必要があります。バリエーションが承認されると、プロトコルに従った新しい標準物質の導入は、既存の品質保証システムによってカバーされます。

一般に、提案された変更をサポートするために、企業は、変更を準備および管理するための適切な知識を習得していることを証明できるすべての関連情報を提出する必要があります。
変更の影響。
変更の性質に応じて、プロトコルの内容には次のものが含まれる場合があります。
・合理的な期間内で特定の変更が将来的に必要であると認識されており、関連する特定の製品の変更を適切に評価および管理するための基準を定義するための十分な知識が得られているという正当化。
・提案された変更の詳細な説明。 すでに承認されているものとの違いを明確に強調表示する必要があります (できれば表形式で)。 変更の性質に応じて、できれば開発またはパイロット規模の研究からのデータを使用して、提案されたアプローチが実行可能であることを証明する必要があります。 ラボスケールのデータのみが提供される場合は、潜在的なスケールアップ効果について議論する必要があります。
・製品品質に対する変更の影響のリスク評価。 これには、潜在的なリスクの特定と、これらのリスクをどのように軽減または管理するかについての詳細な戦略が含まれる必要があります。
・これらのリスクを特定して管理するための承認された管理戦略の適切性についての議論、および必要に応じて、導入する必要がある追加の管理の説明。
これには、必要に応じて、変化の程度、したがって活性物質および/または最終製品の品質に対する潜在的な影響を考慮する必要があります。
・ 実施する研究の説明、および製品品質に対する提案された変更の影響を完全に評価するために使用される試験方法と合格基準1. 申請者は次のことを行う必要があります。
提案された変更の影響を評価するために提案された方法の適切性を正当化する。
開発またはパイロット規模の研究からのデータは、提案されたテストの関連性と適切性についての保証を提供できます。
生物製剤の場合、変更前と変更後の製品の比較可能性を実証するために使用されるアプローチ。
・必要に応じて、安定性試験の計画を含める必要があります。
・提案された試験方法/承認基準への大幅な変更、または大量の新しい知識や新しい規制要件により、承認されたプロトコルが無効になった場合、承認されたプロトコルを更新するというコミットメント。
・プロトコルに複数の変更が記載されている場合、変更がどのように関連しているか、および単一のプロトコルに基づく同時レビューが意味があることを示す正当化。
・化学薬品の場合、既存の変更手順を使用して、変更の実施を関連管轄当局にどのように報告するかについての提案（例: Type IA / IA _IN バリエーション（通知前に実施）またはType IB バリエーション（通知が必要）） 実施前の承認）;

このようなプロトコルからメリットが得られ、結果としてそのプロトコルにどのような変更を含めることができるかは、製品とその製造プロセスの複雑さ、理解に依存します。
会社が彼らについて得たこと。 許容可能な変更のリストを事前に設定することはできません。これは、製品の種類や関係書類に記載されている情報の種類によって異なるためです。
ただし、プロトコルは製品に固有である必要があるため、複数の製品の名前を指定するべきではありません。
ただし、提案された変更と管理戦略は他の製品やプロセスにも適用できる可能性があります。
変更が提出され、プロトコルの一部として受け入れられるためには、企業は有効成分/製品およびプロセスについての適切な科学的知識と理解を実証する必要があります。
適切な品質リスク管理と効率的な医薬品品質システムの使用を組み合わせます。
したがって、企業は、実装する可能性が高く、実現可能性が高い変更についてのみ、承認後の変更管理プロトコルを提出することを強くお勧めします。
すでに調査されており、関連データによって裏付けられています。
比較検討の一環として非臨床/臨床データが必要な生物学的医薬品の場合、承認後の管理プロトコルは実現できません。
承認後の変更管理プロトコルで提出すべきでない変更には、元の販売承認の（行）延長をもたらす変更が含まれます。

それらが直接関連しており、単一のプロトコルでの同時レビューに意味がある場合には、単一のプロトコルで複数の変更をカバーすることが可能です。 正当な理由をプロトコルで提供する必要があります。
変更の特定の性質に応じて、プロトコールの内容が複数の機会に適用されることも可能です (例: 活性物質出発原料の新しい製造業者)。
ただし、これはプロトコルに従って毎回実装が成功するかどうかに依存します。 場合によっては透明性が必要となるため、該当する場合はプロトコル自体に明確に記載する必要があります。

変更管理プロトコルは、従来の開発アプローチか強化された開発アプローチに関係なく、あらゆる種類のアプリケーションに適用できます。 しかし、申請者が製品開発中にQuality by Designの原則を適用していれば、製品とプロセスの理解が深まり、有効成分や最終製品の品質に対する変更の影響を予測しやすくなることが期待されます。