FDAの当局発出Q&Aまとめ

天びんの自動校正機能は、外部性能チェックを除外して依存することはできません (21 CFR 211.68)。自動校正器が組み込まれたはかりの場合、外部性能チェックを定期的に実行することをお勧めしますが、この機能のないはかりに比べて頻度は低くなります。性能チェックの頻度は、スケールの使用頻度、プロセスまたは分析ステップの重要性と許容範囲によって異なります。自動校正器のチェックで問題が判明した場合、2 つの連続する検証の間に製造された製品のすべてのバッチが影響を受けることに注意してください。さらに、自動校正器の校正は、国立標準技術研究所 (NIST) のトレーサブルな標準、または他の国で使用されている NIST 認定の標準を使用して定期的に検証する必要があります (一般的な頻度は年に 1 回)。

はい。1993 年に洗浄検証に関する検査ガイドが出版されて以来、汚染残留物の測定における TOC の適切性を実証するために多くの研究が発表されてきました。

TOC または TC は、残留物を定期的に監視し、洗浄の検証を行う場合に受け入れられる方法です。TOC が機能的に適切であるためには、まず汚染物質の相当量が有機物であり、TOC 試験条件下で酸化される可能性のある炭素が含まれていることを確認する必要があります。一部の有機化合物は TOC を使用して確実に検出できないため、これは重要な作業です。

TOC の使用は、直接的な表面サンプル試験だけでなく、間接的な (すすぎ水) サンプル試験にも正当化される可能性があります。いずれの場合も、TOC は被酸化性炭素を含むさまざまな化合物を識別または区別しないため、検出された炭素は、確立された制限値と比較するために対象化合物に起因すると考えられます。したがって、企業はバックグラウンド炭素 (つまり、除去される汚染物質以外の発生源からの炭素) をできる限り制限する必要があります。確立された限界、または仕様と比較するために検出される残留物の量は、ターゲット材料の炭素組成を補正する必要があります。どのような洗浄方法であっても、回収に関する研究が必要です (21 CFR 211.160(b))。TOC サンプルが分析前に長期間保持される場合、企業はサンプル保持時間が精度と定量限界に与える影響を検証する必要があります。

ある企業ではメディアの充填に複数の失敗がありました。生産時の充填プロセスをシミュレートするメディア充填実行は、アイソレータ内で実施されました。同社は市販の TSB (非滅菌原末) を使用し、0.2 ミクロンの滅菌フィルターで濾過することにより滅菌溶液を調製しました。汚染源を追跡するために調査が開始された。この調査では、選択培地（血液寒天など）および非選択培地（TSBおよびトリプシン大豆寒天など）の使用や顕微鏡での検査など、従来の微生物学的手法を使用して汚染微生物を分離または回収することは成功しませんでした。最終的に、16S rRNA 遺伝子配列を使用して、汚染物質はアコレプラズマ レイラウィーであると特定されました。同社はその後、使用されたTSBのロットにアコレプラズマ・レイラウィーが存在することを確認する研究を実施した。したがって、それはプロセスからの汚染物質ではなく、媒体源からの汚染物質でした。

アコレプラズマ・レイドラウィーはマイコプラズマ目に属します。マイコプラズマには細胞膜のみが含まれており、細胞壁はありません。ベータラクタムの影響を受けにくく、グラム染色も受けません。個々の生物は多形性 (球菌から桿体、糸状体までさまざまな形状をとります) であり、サイズは 0.2 ～ 0.3 ミクロン以下まで変化します。アコレプラズマ・レイラウィーは、０．２ミクロンのフィルターを透過することができるが、０．１ミクロンのフィルターによって保持されることが示されている（Sundaram、Eisenhuthら、1999年を参照）。アコレプラズマ・レイラウィーは動物由来の物質と関連していることが知られており、微生物培地は多くの場合動物由来のものです。マイコプラズマの環境モニタリングには、選択培地 (PPLO ブロスまたは寒天) が必要です。

解決：

現時点では、この企業は培地充填に使用するために、調製した TSB を 0.1 ミクロンのフィルターで濾過することにしました (注: 企業が培地調製に 0.1 ミクロンのフィルターを日常的に使用することを期待したり、要求したりするわけではありません)。同社は将来、商業供給業者から入手可能になった場合には、滅菌済みの照射済みTSBを使用する予定である。(同社のオートクレーブは小さすぎて培地充填用の TSB の処理ができないため、これは実行可能な選択肢ではありませんでした。) 同社はマイコプラズマの監視を継続し、その除去を確認するために洗浄手順を再検証しました。この場合、同社による徹底的な調査により、障害の原因が特定され、適切な是正措置が講じられました。

強力な化合物の製造のための機器や施設の分離または専用化は、CGMP 規制によって特に要求されていません。ただし、製造業者はそのようなリスクのある医薬品を特定し、専用でない機器や施設での製品の相互汚染のリスクを排除するために必要な管理を定義する必要があります。このような管理には、適切な洗浄、洗浄の検証、およびその他の汚染物質の管理が含まれます。企業は、相互汚染が発生しないように洗浄手順が適切であることを検証する必要があります。CGMP 規制は、洗浄検証計画の開発と実行をガイドするための要件を定めています。

施設を設計する際、企業は製造プロセスを慎重に評価し、製品の汚染を防ぐために最適な手順制御とフロアプランを決定し、材料、設備、人の流れを最適化する必要があります。

いいえ、企業は元の洗浄手順を検証する際に、製品の製造後洗浄前に残っている化学汚染のレベルを定量化する必要はありません。ただし、企業は、提案された洗浄手順を日常的な使用として検証することを保証する必要があり、事前洗浄や、検証対象の手順が洗浄目標を達成しやすくする試みを行ってはなりません。

たとえば、フルスケールよりも大幅に小さいバッチでは、フルスケール生産後に洗浄手順で残留物を許容レベルまで確実に除去できるという十分な保証が得られません。洗浄される材料は、検証時と同様の規模および方法で製造される必要があります。また、企業は、自社の洗浄手順が効果的であることを実証するために、検証された期間よりも長期間洗浄されずに保管されていた機器をサンプリングする必要があります。

機器の表面が検証済みの手順で洗浄されると、企業は通常、洗浄のたびに表面を分析的に検査することは期待されません。(手動による洗浄方法は、オペレーターのコンプライアンスと能力に固有のばらつきがあるため、この一般規則の例外となる場合があります。) ただし、リスク評価によって頻度と方法が決定された残留物監視プログラムの使用が推奨されます。

参考通知：FDA Guide to Inspections: Validation of Cleaning Processes

いいえ、FDA は実験用ガラス器具が処理装置洗浄検証プログラムに含まれることを期待していません。当然のことながら、ガラス器具は清潔でなければならず、CGMP 規制では、実験室用機器も 21 CFR 211.67 の範囲内に含まれるものとみなしています。清浄度は、次の検査手順を検査することによって最もよく評価されます。

• 専用ガラス器具やその他の器具の使用
• メソッドの検証 (堅牢性など)
• サンプル分析の結果に無関係または干渉するデータが存在しないこと

研究室での洗浄手順には、検体の調製に使用した溶媒で繰り返し洗浄し、その後オーブンで乾燥することが含まれる場合があります。潜在的な汚染残留物を確実に除去するために、機器を綿棒で拭いたり、その他の方法でテストしたりする必要はありません。企業は、特に敏感な分析や洗浄が難しい化合物の場合、干渉の可能性を排除したり調査したりするために、ガラス製品の残留汚染をサンプリングすることを選択する場合があります。

メソッドの性能や結果の完全性に影響を与えるキャリーオーバー汚染の可能性は、強力な化合物を除いて、一般に製品と消費者に対するリスクが低いと考えられています。しかし、汚染された実験器具は、異常な結果を拒否したり破棄したりするための頻繁な言い訳になるべきではありません。ガラス製品が適切に洗浄されていないと、異常な分析結果の原因が、汚れたガラス製品に関係しているのか、それとも製造装置からの残留物に関係しているのかを判断することが困難になる可能性があります。私たちは、分析結果に信頼を与えるために、企業が実験装置を清潔で衛生的な方法で維持することを期待しています。

引用元Q&A：FDA-cGMP Q＆A

許容限度を設定し、その限度の根拠を FDA に提供する準備をするのは企業の責任です。したがって、洗剤残留物のレベルに関する普遍的な基準はありません。残留物は確立された許容限界を超えてはならず、医薬品の安全性、有効性、品質、または安定性に悪影響を及ぼしてはなりません。

参考通知：FDA Guide to Inspections:Validation of Cleaning Processes

いいえ、特定の機器の効果的な洗浄手順を確立する際、企業はその構造/製造の材質、正確な設計、使用条件、そして特に機器を汚染する可能性のある特定の物質を考慮する必要があります。したがって、特定の機器の洗浄の証拠を証明するには、企業はこれらすべての要素に関連するデータを持っている必要があります。

参考通知：FDA Guide to Inspections:Validation of Cleaning Processes

いいえ、洗浄の検証では、すすぎサンプルのみは受け入れられません。企業は、（可能であれば）直接法を使用して装置表面の残留物または汚染物質を測定する必要もあります。リンスサンプルの欠点の 1 つは、リンス溶媒では残留物や汚染物質が除去できない可能性があることです。リンスサンプルは、広い表面積、特にアクセスが難しい表面積をサンプリングできます。したがって、一部の企業は洗浄検証の過程で綿棒とリンスの両方のサンプルを使用します。これは、リンス溶剤が問題の残留物を溶解することが実証されており、サンプリング対象の表面での使用に適している場合には許容されます。

検証後の定期的な装置洗浄については、検証されたプロセスが一貫して装置を洗浄し続けていることを実証するために、リスク評価によって頻度と方法が決定された残留物監視プログラムが推奨されます。

洗浄検証の目的は、特定の洗浄プロセスが装置を所定の基準に一貫して洗浄することを実証することです。サンプリングおよび分析試験方法は科学的に適切である必要があり、検証を裏付ける適切な科学的根拠を提供する必要があります。

参考通知：FDA Guide to Inspections:Validation of Cleaning Processes

いいえ、公式機関が特定の素材を別の素材より優先するということはありません。企業が WFI システム用に選択する材料が何であれ、その使用目的に適している必要があります。これは事実上すべての生産設備に当てはまります。

WFI システムの配管の適合性を評価するときは、配管内壁の表面の質感や仕上げ (滑らかさ、うねりなど)、高温や高圧に耐える能力、滅菌剤や消毒剤や手順に耐える能力を考慮してください。

コンポーネント、中間材料、または医薬品と接触する装置の表面は、公式または確立された要件を超えて医薬品の安全性、独自性、強度、品質、または純度を変えるような反応性、付加性、または吸収性であってはなりません。

はい。一般に、典型的な医薬品製造施設の倉庫でのサンプリングは、容器や密閉容器に対するリスクを意味したり、サンプル結果の完全性に影響を与えたりすることはないと考えています。しかし、倉庫でサンプルを収集する行為が、「内容物の汚染を防ぐように設計された方法で容器を開け、サンプルを採取し、密封する...」という CGMP 要件に違反するかどうかは、その物質の品質特性と称されるものによって決まります。サンプルと倉庫環境。無菌または発熱物質除去済みであると称する容器または密閉容器の場合、サンプリングは、その材質の称する品質と同等の条件下で行う必要があります。倉庫環境では十分ではありません (21 CFR 211.94 および 211.113(b) を参照)。これは、微生物汚染を検査する場合に、残りの容器または蓋の使用に対する適合性を維持し、サンプルの完全性を確保するためです。少なくとも、サンプリングは、サンプルの取り出し中および取り出し後の環境への曝露を制限する方法で実行する必要があります（つまり、外表面を拭く、元のパッケージの開封時間を制限する、元のパッケージを適切に再封するなど）。よく書かれ、それに従った手順が重要な要素です。

21 CFR 211.84 の CGMP 規制では、製造業者は、供給者の分析証明書と容器または密閉容器の視覚的識別に基づいて、出荷された容器または密閉容器を使用のために解放することが許可されていることに注意してください。テスト結果の検証によってサプライヤーの信頼性が確立されると、メーカーは倉庫内で目視検査をすべて実行できます。

CGMP 規制は、主に 21 CFR 211.84 でコンポーネントのサンプリングとテストに対応しています。これらの規制では、医薬品製造で使用するために発売される前に、ラベルに記載されている成分の同一性を確認するために、有効成分および不活性成分（または原材料）の各ロットの各出荷の代表的なサンプルを試験することが求められています。規制では、コンポーネントの同一性を確認するために複数のテストが必要な場合があることを認めています。この回答の目的では、成分のアイデンティティは、その化学構造およびその物理的形態 (例、多形、溶媒和物、および外観) であり、必要に応じてその立体化学または免疫化学を含みます。(業界に関する ICH ガイダンスのQ6A 仕様: 新薬物質および新薬製品の試験手順と合格基準: 化学物質、およびQ6B 仕様: バイオテクノロジー/生物学的製品の試験手順と合格基準も参照してください。)

CGMP 規制では、受け取った各貨物からサンプリングするコンテナの数は指定されていません。ただし、§ 211.84(b) は、コンポーネントのサンプリング プログラムを設計する際に従うべき原則を確立しています。このセクションの要件は次のように要約できます。

• サンプルは受け取った出荷品を代表するものとなります。
• サンプリングされる容器の数と各容器からサンプリングされる材料の量は、成分の変動性、信頼水準、および必要な精度の程度に関する統計的基準に基づいて決定されます。
• サンプル プログラムでは、サプライヤーの過去の品質履歴が考慮されています。
• サンプル量は、必要な分析および予備サンプルに十分な量である必要があります。

最初の 3 つは、同一性テストのためにサンプリングする容器の数、つまり代表的なサンプリング、変動の許容範囲と必要な信頼性、および過去の履歴に最も関連します。（分析や保管に必要な量は、コンテナ 1 つからサンプリングするだけですぐに満たすことができるため、貨物の身元が確認されればコンテナの数は重要な問題ではありません。） 

ほとんどのコンポーネント属性とは異なり、コンポーネントのアイデンティティは一般に離散変数です。つまり、コンテナ内の材料がラベルの意図するものであるか、そうでないかのいずれかです。コンポーネントの容器の内容物は、供給者または再包装業者による充填およびラベル貼り付けの間違い、または医薬品製造業者が受領する前の流通および倉庫保管中に容器の内容物を置き換えた結果、容器ラベルに記載されている内容と異なる場合があります。加工時に間違ったコンポーネントを使用すると、重大な公衆衛生上の危険が生じる可能性があります。これらの理由から、製造業者は、各出荷品の各容器にラベルに記載されている材料が含まれているという高い信頼性を提供するアプローチを開発する必要があります。(21 CFR 211.160(b) も参照してください。これは、すべてのサンプリングが代表的で科学的に適切であることを要求しています。)このアプローチでは、材料のアイデンティティが指定されたものと異なっていてはいけないという事実を考慮する必要があります。サプライヤーの過去の品質履歴とその業務範囲は、サプライヤーの管理下でミスが発生する可能性には関係しますが、サプライヤーの管理外にある医薬品に何が起こるかには必ずしも影響しません。

§ 211.84 の規制では、各ロットの各出荷の代表的なサンプルをテストのために収集する必要があります。一部の製造業者は、CGMP 規制を、出荷品内の各コンテナをサンプリングし、識別属性についてテストすることを要求していると解釈しています。すべてのコンテナからのサンプルをテストして身元を確認することは、特に販売業者から購入したコンポーネントの場合に価値がある可能性があります。（倉庫エリアの容器内の材料を直接、迅速かつ非破壊的に識別できる分析装置と方法は、すぐに利用できます。） CGMP 規制により、各医薬品メーカーは、サンプリングする容器の数を独自に決定することができます。サンプリング計画は科学的に適切であり、代表的なサンプルを導き出し、§ 211.84(b) で確立された原則に準拠しています。§ 211.84 に関しては重要な注意事項が適用されます。サンプルは医薬品製造業者が受領後に容器から採取する必要があります (つまり、出荷前のサンプルやいわゆるピギーバックサンプルは一般に受け入れられません)。

CGMP 規制は、サンプルの合成の問題に直接対処していますが、それは個々の容器のサンプリングの状況においてのみです。セクション 211.84(c)(4) は、層別サンプリングが必要と考えられる場合 (特に水分含有量を制御する必要がある場合、特に容器のみの場合など) に、単一の容器の上部、中央、底部から採取したサンプルを合成することを明示的に禁止しています。容器の一部が医薬品バッチに使用される場合があります）。§ 211.84(c)(4) の前文はさらに、「[単一の容器からの]サンプルを合成することについては一般的な禁止はなく、そのような合成によって仕様を満たさないサンプルの小部分がマスクされない」と説明しています( 1978 年を参照)前文外部リンクの免責事項、段落231）。

複数のコンテナからの個々のサンプルをテストすることで、高レベルの保証が提供され、CGMP との一貫性が保たれます。複合サンプルの同一性をテストすることは CGMP 規制 (§§ 211.84 および 211.160) を満たすことができますが、製造業者が単一の不適合容器の検出が複合によって隠されていないこと、または追加のテストが定期的に実行されることを実証した場合に限ります。複合サンプルでは、​​サンプリングされたすべての容器に同じ材料が含まれていることを確認します。したがって、各容器から等しいアリコートを混合して調製した複合サンプルの純度分析は、そのような検査が単一の不適合容器の存在を明らかにするのに十分な感度を備えている限り、許容される可能性があります。

FDA は、メーカーのリスク評価と防止戦略に基づいて、メラミン混入の検出に適していることが実証された方法を使用することを推奨しています。メーカーによるサンプリング手法の選択と試験方法の感度は、(1) メラミンがリスクのある部品に均一に分布していない可能性、または (2) 意図的なメラミン汚染の原因が、製造に使用された出発物質である可能性の可能性に対処する必要があります。リスクのあるコンポーネントを生成します。業界向けのガイダンス「メラミン汚染のリスクにある医薬品成分」では、 2.5ppm という低レベルのメラミンを検出できる分析方法へのリンクが提供されています。これらの方法は、複雑なマトリックス（タンパク質材料）中のメラミンとシアヌル酸を検出できるため、他のリスクのある薬物成分の試験方法の開発に役立つ可能性があります。FDA はまた、特定の場合には感度の低い方法もスクリーニングに適している可能性があることを認識しています。 

はい、FDA は、動物由来原料の最初の収集と取り扱いから、その加工とその後の最終医薬品での使用に至るまで、汚染が確実に起こらない方法で動物由来原料を管理することを要求しています。たとえば、連邦食品医薬品化粧品法 (FD&C 法) のセクション 501(a)(2)(A) および 501(a)(2)(B) を参照してください。 

FDA は、動物由来の成分が病原体（つまり、人間や他の動物に疾病を引き起こす可能性のある病原体）による汚染に対する脆弱性に関して特別な懸念を抱いています。背景として、成分はコンポーネントとも呼ばれ、完成した医薬品の製造で使用される成分には 2 つのカテゴリがあります。 不活性成分 (多くの場合、賦形剤と呼ばれます) と活性成分 (多くの場合、医薬品有効成分 (API)と呼ばれます) です。このガイダンスの目的では、動物由来成分とは、医薬品の製造に使用される動物由来の物質です。これらは主に食品生産の副産物に由来しており、特定の動物材料や搾乳された動物の体液（毒液など）からの抽出物が含まれており、人間由来の場合もあります。モノクローナル抗体や治療用タンパク質を含む動物細胞培養物は、このガイダンスの目的では動物由来の API とはみなされません。バイオテクノロジー製品に関する追加情報については、業界向け ICH ガイダンスQ5A「ヒトまたは動物由来の細胞株由来のバイオテクノロジー製品のウイルス安全性評価」を参照してください。成分メーカーは、完成した医薬品に使用するために製造する材料の品質と安全性に対して責任を負います。成分は医薬品であり、医薬品は現在の適正製造基準 (FD&C 法、セクション 501(a)(2)(B)) に準拠する必要があります。完成医薬品メーカーは、完成医薬品の成分の選択、認定、使用にも責任を負います (例: 21 CFR パート 211、サブパート E の CGMP 規制)。成分および完成した製薬メーカーは、家畜加工施設 (LPE) から始まり、その後の取り扱いおよび加工まで続く病原体汚染の可能性を十分に理解し、汚染を防ぐための厳格な管理を確立する必要があります。また、有意義な管理プログラムの一環として、汚染を検出するために適切なテストまたは検査を開発および適用することも不可欠です。 

FDA は、LPE での加工中、その後の動物原料の混載業者や原料加工工場での加工中、または最終原料を作成する製造プロセス中に、病原体による動物由来原料の汚染を懸念しています。動物由来の材料は病原体を温存するだけでなく、増殖を促進することが多いため、これらの材料の取り扱いと加工を適切に管理する必要があると想定する必要があります。材料の品質や純度に影響を与える可能性のある汚染、または製品が患者に投与される際に有害となる可能性のある汚染が発生しないように、そのような材料を取り扱う際には現在の適正製造慣行に従う必要があります。病原体汚染には、細菌、カビ、ウイルス、原生動物、寄生虫、プリオンなどが含まれます。病原体は、動物性材料内の製造施設に侵入し、賦形剤、水、処理装置、人員、環境、または包装を汚染する可能性があります。汚染された医薬品成分は、免疫不全患者だけでなく、あらゆる年齢の健康な人々を含むさまざまな患者集団に影響を与える可能性のある潜在的な健康リスクをもたらします。その存在が患者の安全にとって重大なリスクを意味する場合、その物質は病原性があるとみなされる可能性があります。病原体が害を及ぼす能力に影響を与える要因には、次のようなものがあります。

• 病原体の性質（病原性、毒性）
• 病原体の量
• 製造プロセスの種類とそれが病原体の生存能力に影響を与えるかどうか
• 病原体が成分内で増殖する能力
• 医薬品の種類、投与経路および投与期間
• 医薬品の患者集団 (その薬を服用する可能性のある最も脆弱な患者を含む)。

さまざまな病原体によってもたらされる製造汚染リスクには、次のようなものがあります。   

植物性細菌植物性細菌は、細菌を活発に増殖および繁殖させます。製造プロセスに栄養細菌を殺すステップがなければ、医薬品成分の処理中に栄養細菌が増殖し、蓄積する可能性があります。   
毒素産生微生物いくつかの属および種の微生物は毒素を産生することができます。微生物毒素は、外毒素と内毒素という 2 つの一般的なグループに分類できます。外毒素は、細菌、真菌、藻類、原生動物などの微生物によって排泄される可溶性タンパク質です。外毒素には、100℃もの高温でも活性を保つ熱安定性毒素や、熱処理により容易に不活性化される熱不安定性毒素が含まれます。外毒素、特に熱安定性外毒素は、製造プロセス全体を通じて成分中に残り、患者の健康に悪影響を与える可能性があります。エンドトキシンは、グラム陰性菌の外膜の成分です。外毒素とは異なり、内毒素は生物が破壊または破壊された場合にのみ放出されます。エンドトキシンは熱や化学薬品に耐性があり、注射されると発熱、低血圧、ショックなどの反応を引き起こす可能性があります。   
芽胞形成細菌
芽胞形成細菌は、熱、凍結、極端な pH、乾燥、化学薬品に対して非常に耐性があるため、製造環境から除去するのが難しい場合があります。芽胞形成細菌は外毒素を生成する可能性があり、栄養素がなければ長期間休眠状態を続ける可能性があります。胞子は、栄養細菌を殺す過酷な製造プロセスに耐性がある場合があります。休眠中の胞子が許容可能な発芽環境に再導入されると、活発な生殖栄養細胞になることができます。胞子が発芽し、栄養細胞として再生し始めると、短期間で外毒素の生成が起こる可能性があります。    
真菌/カビ
カビは、湿った栄養源や動物組織に着地すると発芽する胞子を空気中に放出することによって繁殖する真菌のサブセットです。カビの種類によっては、マイコトキシンと呼ばれる有毒な副産物を生成するものもあります。マイコトキシンは動物組織に蓄積し、影響を受けた臓器/組織を動物由来の医薬品成分の製造のための出発原料として使用できなくなる可能性があります。薬剤成分内でのカビの増殖を防ぐことが重要であり、可能であれば、そのような成分を汚染する可能性のあるすべてのカビを除去することが重要です。別の種類の真菌である酵母も、病原性を持ったり、成分の腐敗を引き起こしたりする可能性があります。   
ウイルス
ウイルスは宿主内でのみ増殖できますが、ウイルスに感染した動物から採取した材料を不用意に使用したり、薬剤成分がウイルスに汚染された表面に接触したりすると、ウイルス粒子が患者に感染する可能性があります。ウイルスの生存率は、ウイルスの種類と、汚染された表面素材に関連する変数によって異なります。硬く非多孔性の表面では、一部のウイルス種は生存し、数日または数週間感染し続ける可能性があります。動物ウイルスが動物由来の成分を汚染する確率は、原材料（組織、腺、血液など）のウイルス量と医薬品成分の製造プロセスのウイルス除去能力に依存します。成分のウイルス汚染のリスクを評価する際には、これらの要素の両方を考慮する必要があります。    
動物の内部寄生虫
内部寄生虫の伝播は、汚染された食物または水の摂取を通じて宿主から宿主へと起こります。寄生虫は感染した宿主の組織や器官の中で生きて繁殖し、多くの場合糞便中に排泄されます。政府の検査官は内部寄生虫を探し、不健康な動物が食品に混入するのを防ぐよう訓練を受けています。食用に適していると判断された動物は検査され、健康であることが証明されます。   
プリオン
プリオン汚染からの保護には、牛海綿状脳症に感染していない動物から牛の肉および肉副産物を入手すること、および高リスク組織、特に脳および脊髄組織による製品の汚染から保護することが含まれます。米国にウシ原料を輸入する製薬会社は、食品と医薬品に関するすべての輸入適格要件と政府規制を熟知し、遵守する必要があります。農場、屠殺場、レンダリング業者は、食品供給における不健康な動物の使用を禁止する政府の規制を遵守することが重要です。食用に適しているとみなされる動物は通常、多くの国で検査され、健康であることが証明されます。

医薬品の成分と最終製品の CGMP ガイダンスと規制では、最終的な試験や検査だけではなく、問題の予防と汚染の回避に重点が置かれています。言い換えれば、汚染を防ぐ管理戦略は CGMP の中心ですが、テストのみに基づく管理戦略は CGMP 規制に準拠していません。動物由来の原材料には、原産国、LPE 加工、輸送、製造プロセスに基づいて、微生物病原体の健康リスクがある可能性があります。適切な環境下では、動物由来の原材料は、細菌やカビの増殖、またはウイルスやその他の病原体が感染力を維持するのに適した（栄養豊富など）環境を提供します。未検出の汚染された原材料が製造プロセスに入ると、製品内に病原性が残り、消費者に危険を及ぼす可能性があります。ほとんどの原料の製造プロセスで使用される製造条件は、多くの場合、原料からすべての病原体を除去するには不十分です。病原体による原材料の汚染を最小限に抑える方法には、次のようなものがあります。

• 動物源動物由来の材料を使用する場合、健康で病気のない動物に由来することが重要です。病原体の発生は動物種によって大きく異なります。原材料メーカーは、さまざまな動物種、および種内のさまざまな臓器、腺、または組織に関連する病原性リスクを理解する必要があります。医薬品原料メーカーは、健康な動物であっても病原体が保有されている可能性があり、不適切な取り扱いにより汚染が広がる可能性があることを認識する必要があります。不適切に扱われると、微生物汚染が汚染されていない組織に移り、汚染を引き起こす可能性があります。米国の家畜の健康を確保することは、多くの連邦機関の責任であり、そのほとんどは米国農務省 (USDA) の一部です。動物の健康と食品の安全に関する規制は、連邦規則集の第 9 編と第 21 編に詳しく記載されています。各州の動物衛生当局は連邦政府機関と一致する規制を策定し、州内の家畜や家禽の病気の監視と管理を担当しています。  州の検査官は、企業が個々の州の基準および連邦の食肉および家禽検査法に準拠していることを保証します。国家は、検査、検査、ワクチン接種、治療、隔離、その他の活動を通じて疾病の管理を支援しています。 原料動物の管理および監視の条件を認識することは、どの動物および動物の部分が医薬品の製造に適切であるかを決定するのに役立ちます。
• LPE原材料メーカーは、原材料を供給する LPE の監査を検討し、連邦政府および州政府の規制をすべて遵守していることを確認する必要があります。製造業者は、標準的な作業手順を開発し、屠殺直後の原材料の衛生要件を定義することが推奨されます。これには、たとえば以下が含まれます。
  • 温度範囲や屠殺後の冷却を開始するまでの時間を含む、冷却要件（指定されている場合）
  • 化学的保存方法が示されている場合、使用される化学的保存剤の種類と濃度を含む
  • 容器および容器の種類/材質の消毒を含む保管プロセス (例: ステンレス鋼と食品グレードのプラスチック)
  • 保管および温度範囲と異なる場合の、コンテナの消毒を含む輸送基準

病原体による屠体の全体的な汚染は、動物の毛髪、皮膚、腸管における病原体の蔓延と数だけでなく、屠殺時にこれらの感染源から生じる相互汚染の程度にも大きく影響されます。および処理（追加情報については、以下の USDA の参考資料を参照）。FDA は、メーカーが入荷する原材料のバイオバーデンに関する適切な仕様を確立することを期待しています。

はい、管理措置には次のものが含まれる場合があります。  

• プロセス制御微生物の増殖の可能性を減らすために、動物由来の材料の保管時間と処理時間を最小限に抑える必要があります。プロセス認定研究には、微生物の増殖に対する時間、温度、および処理条件の影響を評価するために、複数の時点での微生物サンプリングを含める必要があります。定期的な微生物の同定により、入荷する材料や製造プロセス全体に存在する微生物の種類に関する貴重な情報が得られます。加工条件を調整することで、製造プロセス中に存在する微生物の数と種類を制御できます。濾過または濾過カスケード システムが可能な場合は、胞子および多くの細菌を濾過によって除去できます。通常、孔径が 0.45 ミクロン以下のフィルターは、調製物から胞子や多くの細菌を除去します。ウイルスや多くの毒素は熱に弱いため、プロセス開発の初期段階で熱処理を検討する必要があります。多くの精製および濃縮システムには抗菌効果がある可能性があります。プロセス内のタイミングと順序の位置、および適切な保持時間と処理時間は、プロセスの抗菌効果を最適化するのに役立ちます。    プロセス監視テストの開発と合格基準は、プロセス開発段階で確立する必要があります。
• 設備・機器の制御施設は病原体の貯蔵庫になることもあります。CGMP 内の施設の維持には、以下が含まれますが、これらに限定されません。
  • 適切な訓練を受けたスタッフの配置
  • 製造時に適切な品質の水を使用する
  • 二次汚染のリスクを最小限に抑える施設設計を行う
  • 成分を適切に保管するための準備

洗浄手順には、バッチ間ですべての原材料を確実に除去するための施設および機器の洗浄が含まれる必要があります。効果的な洗浄プログラムを設計するには、特定の基準を設定し、施設の微生物環境分離株を理解し、製品または環境中に存在する可能性のある分離株を不活化するための適切な消毒剤を選択する必要があります。原料製造業者は、細菌や真菌の胞子を破壊するために、洗浄スケジュールの適切な間隔で殺胞子剤を使用する必要があります。

 特定の条件下では、ガラスバイアルはガラスラメラと呼ばれる薄く柔軟な破片を放出する可能性があります(Lachman, Lieberman, et al. 1986; Iacocca, Toltl, et al. 2010)。これらのラメラはガラス容器の内面から薬剤の中に直接剥がれ落ち、目視検査で検出するのは困難です。この問題により、エポエチン アルファ、メトトレキサート、ヒアルロニダーゼ組換え体、およびフルオロウラシルなどのいくつかの薬剤がリコールされました ( FDA の Web サイトの施行報告書を参照)。現在までに有害事象は報告されておらず、この現象に直接起因するものではありません。しかし、これらの断片を含む薬剤を静脈内投与すると、塞栓症、血栓症、その他の血管事象（静脈炎など）を引き起こす可能性があります。そして、皮下投与すると、異物肉芽腫の発生、局所的な注射部位反応、および免疫原性の増加を引き起こす(Singh, Afonina, et al. 2010)。以下の条件は、ガラス ラメラの形成の発生率の上昇と関連しています。  

• ガラスバイアルはチューブプロセスによって製造されます（したがって、より高い熱の下で製造されます）。これらのバイアルは、成形ガラスバイアルよりも耐久性が低く、ラメラがより簡単に剥がれる可能性があります (Ennis, Pritchard, et al. 2001)。ガラスバイアルの製造に使用される加工条件は、後の層間剥離の可能性を軽減するように設計できます。
• 高 pH (アルカリ性) および特定の緩衝液で製剤化された薬剤溶液。ラメラ形成に関連する一般的な緩衝液には、クエン酸塩および酒石酸塩が含まれる (Sacha, et al. 2010)。
• 医薬品が容器の内面に露出する時間の長さ。この持続時間は、製品の保存期間中にガラスのラメラ形成が起こる可能性と直接の相関関係があります (Lachman、Lieberman、他、1986)。
• 室温での保管が必要な医薬品。室温で保管された薬剤は、低温で保管された製品よりもガラス薄板が形成される可能性が高くなります (Iacocca and Allgeier 2007)。
• 最終滅菌はガラスの安定性に大きな影響を与えます (Iacocca, Toltl, et al. 2010)。

  以下の参考文献には、ガラス ラメラの形成を防ぐための推奨措置が記載されています。たとえば、「リスクのある」製品の場合、ガラス組成の適切な選択（たとえば、高耐性の非アルカリ土類ホウケイ酸ガラス）、ベンダーの適切な選択と認定、および入荷するバイアルの適切な品質管理によって、バイアル表面のアルカリ度を最小限に抑えることができます。 。したがって、FDAは製品の製薬メーカーに対し、この現象が発生していないことを確認するために、ガラスバイアルメーカーと協力してサプライヤーの品質管理プログラムを再検討するようアドバイスしています。さらに、同庁は最終医薬品製造業者に対し、CGMP 規制では、医薬品の安全性や品質を変えるために医薬品の容器に反応性や添加物が含まれていないことを要求していることを注意喚起しています。21 CFR 211.94 を参照。RX-360のWebサイト外部リンクの免責事項、層間剥離の問題についてコメントした。フィールド警告レポート (21 CFR 314.81) および生物由来製品逸脱レポート (21 CFR 600.14) に関する逸脱報告規制。

はい、IV 溶液バッグは柔らかく柔軟な設計のため、加工やラベル貼り付けの際に適切に扱わないと簡単に損傷する可能性があります。IV 溶液バッグが破損していると、意図したとおりに内容物を微生物汚染から保護できない可能性があります。漏れやバッグの検査によって破損した IV 溶液バッグを検出できない場合があります。実際、微視的な欠陥は、微生物の汚染が目に見えるようになるまで明らかではない可能性があり、それでは手遅れです。この潜在的に深刻な問題を防ぐことが重要です。FDAは、柔軟なビニール袋に入ったIV製品がラベル貼り付け中に粗い表面や鋭利な物体にさらされ、微細な穴が開いたり袋の表面が弱くなったりした製品リコールを認識している。破損した IV 溶液バッグに液体が満たされ、意図したとおりに膨張すると、脆弱な部分に穴が形成され、無菌性の喪失または無菌性の保証につながる可能性があります。  

製造業者は、医薬品の容器と蓋は汚染を防ぐ方法で取り扱われ、保管されなければならないことを思い出してください (21 CFR 211.80(b) および 211.94 も参照)。

いいえ; ただし、紛争が発生した場合には、公定法が決定的であるとみなされます (下記の USP 参照を参照)。FD&C 法のセクション 201(g) には、医薬品の定義の下に、API (または原薬) を含む最終医薬品の「構成要素として使用することを目的とした物品」が含まれており、セクション 501(b) では、承認された医薬品を要求しています。 USP では、公式モノグラフの強度、品質、純度の基準を満たすか、USP 基準とどのように異なるかを明確にラベル付けする必要があります。公定論文の各バッチはモノグラフ仕様/合格基準に適合する必要がありますが、代替方法が完全に検証され、使用に適しており、それと同等以上の結果が得られる場合、適合性を示すために使用される分析手順は公式の USP 方法と異なる場合があります。 USPの公式メソッド。すべての API は、FD&C 法のセクション 501(a)(2)(B) に記載されている CGMP に準拠して製造する必要もあります。

API メーカーは API の分析テストを実施し、リリースに向けて確立された適用可能な仕様をすべて満たしていることを確認します。最終医薬品メーカーは、自社の製品で使用されている API が確立された仕様をすべて満たしており、公定 API の場合は USP 要件を満たしていることを確認します。追加情報を以下に示します。   

API 製造業者の責任

FD&C 法のセクション 501(a)(2)(B) では、すべての医薬品 (API を含む) が CGMP に従って製造されることが求められています。したがって、FDA は、API メーカーが業界向けの ICH ガイダンスQ7医薬品有効成分に関する適正製造基準ガイダンスの推奨事項に従うことを期待しています。   API メーカーが提供する API ラベルには、分析証明書 (COA) が含まれています。ICH Q7 のセクション 11.4 では、API メーカーの COA には、必要に応じて、API の名前、グレード、バッチ/ロット番号、リリース日、および「公定書または顧客の要件に従って実行された各テスト」のリストを含めることを推奨しています。許容限界と得られた数値結果。。。」たとえば、公定書グレードの API の場合、COA は、実行された公定書テスト (顧客指定のテストがあればそれも) とテスト結果を特定する必要があります。公定グレードの API が強度、品質、または純度の USP 規格と異なる場合、その違いをラベル上で明確に宣言する必要があります。   

最終医薬品メーカーの責任

21 CFR 211.84(d)(2) には、「各コンポーネントは、純度、強度、品質に関して、適切な書面仕様すべてに適合するかどうかテストされなければならない」と記載されています。製造者によるそのような試験の代わりに、製造者が当該コンポーネントに対して少なくとも 1 つの特定の同一性試験を実施し、製造者がコンポーネントの信頼性を確立することを条件として、コンポーネントの供給者から分析報告書を受理することができます。適切な間隔でのサプライヤーのテスト結果の適切な検証によるサプライヤーの分析。」したがって、最終医薬品メーカーが（製造業者が実行する必要がある識別目的以外の）テストを自ら実施するのではなく、API サプライヤーの COA からのテスト結果を受け入れる場合、メーカーは API サプライヤーの信頼性を検証する必要があります。この検証手順は最終医薬品メーカーによって確立され、CGMP およびリスク管理の原則と一致している必要があります。最終医薬品メーカーはまた、上記のように API をテストするか API サプライヤーの信頼性を検証することによって、公定書グレードの API が公定書の仕様に準拠していることを確認する必要があります。 

完成した医薬品に関する CGMP 規制では、非専用機器の洗浄および使用ログの保持が義務付けられていますが、クイックリファレンスまたは一時的なステータスラベルを目的としたものを保持するための同様の要件は存在しません。この種のステータス ラベルの例には、混合ロット ### などがあります。清潔で、y/m/y時点で使用可能。そしてきれいではありません。必要な機器ログやバッチ記録文書に加えて、そのようなラベルを保持することに価値はないと考えます。ラベルは、装置と処理中の材料の現在の状態を明確に識別するという貴重な一時的な目的を果たします。ステータス ラベルは正しく、読みやすく、容易に表示され、正しい機器に関連付けられている必要があります。一時ステータスラベルの情報は、機器の清掃および使用ログ、または非専用機器の場合は以前のバッチ記録に記録された情報と一致している必要があります。

ラベルは、機器に関する一時的なステータス情報を表示する 1 つの方法にすぎません。一時的な機器ステータス情報をホワイトボードまたは黒板に表示することは許容される慣行であると考えられます。また、FDA の調査官が一時的なステータス ラベルの情報がログと一致していることを検証するのは適切です。

いいえ。CGMP 規制も FDA ポリシーも、製造プロセスを検証するための最小バッチ数を指定していません。API に関する現在の FDA ガイダンス (API に関する業界 ICH Q7 のガイダンスを参照) も、プロセス検証のための特定のバッチ数を指定していません。 

FDA は、製造プロセスの検証またはプロセスの変更を、3 回のフルスケール バッチの完了という単純な計算式に単純化することはできないことを認識しています。政府機関は、3 つの検証バッチという考えが、過去の政府機関のガイダンスで使用された文言のせいで広まったことを認めています。FDA のプロセス検証ガイダンスでは、製品ライフサイクル アプローチを推奨しています。検証されたプロセスの実証では、常に期待されてきた目標である大規模な再現性の実証に加えて、メーカーのプロセス設計と開発の研究に重点が置かれています。 

ただし、製造プロセスを検証するために必要な適合 (別名検証) バッチの最小数は指定されていません。メーカーには、この点での選択について適切な根拠があることが期待されます。当庁は、プロセス検証に科学に基づいたアプローチを使用することを奨励しています。

2004 年 3 月、FDA はコンプライアンス ポリシー ガイド (CPG) セクションを改訂しました。市販前承認の対象となる医薬品および医薬品有効成分のプロセス検証要件に関する 490.100 。CPG は、すべての重要な変動要因を特定して制御を確立した後、通常の条件および動作パラメータの下でプロセスが許容可能な製品を生産することを実証するために適合バッチを作成するという概念を説明しています。通常、商用配布が開始される前に、初期適合バッチが正常に完了することが期待されますが、考えられるいくつかの例外が CPG に記載されています。たとえば、CPG は供給不足の API の同時検証について特に言及していませんが、当局は、真の供給不足の状況に対処する必要があり、同時検証の研究が規則に準拠している場合には、同時検証の使用を検討します。 CPG で特定された条件 (段落 4、ac を参照)。

CPG に記載されている条件には、供給不足の状況に対処することを目的とした各バッチの拡張テストが含まれています。確立された検証プロトコルに従って実施される拡張テストにより、API が最終医薬品で使用される前に、バッチが確立された適切な基準をすべて満たしていることをさらに保証できます。さらに、API の製造プロセスに対する信頼性は、強化されたサンプリング (バッチを代表するより大きなサンプル サイズ) や、場合によっては追加の属性のテストによって得られる可能性があります。検証バッチを含むすべてのバッチをテストするには、検証された分析方法が必要です。また、当局は、製造業者が、たとえ初期のバッチが配布されたり、最終医薬品に使用されていたとしても、複数のバッチが完了した後のレビューと最終報告書を含む検証プロトコルを使用することを期待します。

参考通知：

• 21 CFR 211.100: Written procedures; deviations
• 21 CFR 211.110: Sampling and testing of in-process materials and drug products
• Compliance Policy Guide Sec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval
• FDA Guidance for Industry, 2001, ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients
• FDA Guidance for Industry, 2011, Process Validation: General Principles and Practices

FDA の PAT プログラムの目的は、PAT の採用を促進することです。2004 年のガイダンスでは、製造業務を最新化し、プロセス管理を強化する有益な新技術の業界への導入を促進するための FDA の協力的なアプローチについて説明しています。FDA は、企業が品質の保証とプロセス効率を向上させる新しいシステムを速やかに導入することが奨励されるべきであることを認識しています。したがって、PAT 導入に対する当社のアプローチはリスクベースであり、複数のオプションが含まれています。

(1) 施設独自の品質システムに基づいて PAT を実施できます。PAT 認定調査員による CGMP 検査は、PAT の実施前または後に実施できます。

(2) 別の品質システム導入オプションとして、FDA は製造業者に対し、PAT 製造施設およびプロセスの運用前レビューを要求するよう呼びかけています (ORA フィールド管理指令 No.135 を参照)。

(3) 追加（Changes Being Effected（CBE）、CBE-30、または事前承認追加（PAS））は、実施前に当局に提出することができ、必要に応じて、PAT 認定者による検査を実行できます。導入前の調査員。このオプションは、たとえばアプリケーションで確立された最終製品のテスト仕様が変更される場合に使用する必要があります。 

(4) PAT 研究、検証および実施戦略、スケジュールの概要を記載した比較プロトコルを政府機関に提出することができます。比較可能性プロトコルで概説された一般戦略の共同レビューに続いて、規制経路には、施設独自の品質システムに基づく実装、運用前レビュー、CGMP 検査 (PAT 実装の前後のいずれか)、これらの組み合わせ、または別の柔軟なアプローチが含まれる場合があります。 。

製造業者は、PAT の実施に最も適切な選択肢を評価し、政府機関と話し合う必要があります (下記の質問8および9を参照)。

シフトに関連したメディア充填の頻度に対する企業の正当化は、業務の種類とメディア充填の研究デザインに応じて、リスクに基づいたものでなければなりません。複数のシフトで稼働する閉鎖型の高度に自動化されたシステムの場合、厳密なメディア充填設計を行っている企業は、総メディア充填実行回数を少なくすることが正当化される可能性があります。このようなプログラムは、少なくとも半年ごとに各無菌処理ラインの培地充填のパフォーマンスを保証するという条件で適切である可能性があります。無菌処理により製造される無菌医薬品に関する業界向けの 2004 年のガイダンスには、「各シフトを代表する活動と介入、およびシフトの切り替えが、半年ごとの認定プログラムの設計に組み込まれるべきである」と記載されています。さらに、EU 付属書 1「無菌医薬品の製造」には、「通常、プロセス シミュレーション テストはシフトおよびプロセスごとに年に 2 回繰り返す必要がある」と記載されています。

特定の最新の製造設計 (アイソレーターおよび密閉バイアル充填) では、処理全体を通じて微生物汚染リスク (例: オペレーターや周囲の部屋環境) から無菌プロセスを隔離できます。このようなクローズドシステムの場合、¹処理装置の設計が堅牢で、製造プロセスにおける手動操作の範囲が最小限に抑えられている場合、企業はメディア充填検証アプローチを決定する際にこの情報を考慮できます。たとえば、2 シフトで稼働する従来の無菌処理ラインは、シフトごとに年 2 回評価され、最終的に 4 回の培地充填で評価されることが予想されます。ただし、2 シフトにわたってアイソレーターで無菌充填を行う場合、無菌プロセス制御の継続状態を確保するために半年ごとにラインを評価しながら、培地充填の実行を年間 4 回未満にすることが正当化される可能性があります。この総培地充填実行回数の減少は、健全なリスク根拠に基づくものであり、汚染問題 (例、製品の非滅菌、培地充填の失敗、何らかの問題のある環境傾向) が発生した場合には再評価の対象となります。

これは、RABS (制限付きアクセスバリアシステム) には適用されません。

FDA は、細胞培養物におけるLeptospira licerasiaeの汚染に関する報告を認識しています(Chen, Bergenvin, et al. 2012 を参照)。この細菌が最終的に完成した原薬または製剤を汚染したという兆候はありません。この細菌は、孔径 0.1 μm の滅菌グレードのメンブレンフィルターを通過することがわかっています。この場合、この特定の種が特定された汚染物質でしたが、他のレプトスピラ種も孔径 0.1 μm の定格フィルターを通過できます (Faine 1982 を参照)。上流のバイオテクノロジーや医薬品生産に関連して通常使用される公定の微生物検査方法では、この種の細菌を検出できません。この一見稀な汚染リスクがより広範囲に及ぶかどうかは不明ですが、メーカーがこの危険が自社の業務に関連するかどうかを検討できるように、私たちはこの情報を共有しています。 

レプトスピラはグラム陰性の好気性スピロヘータであり、柔軟性があり、運動性が高く、内部に鞭毛を持つらせん状をしています。細菌の直径は1μm、長さは10～20μmです。 レプトスピラは、電子受容体として酸素を、主要なエネルギー源として長鎖脂肪酸を使用する偏性好気性菌です。レプトスピラ属の一部は無害な淡水腐生植物ですが、他の種は病原性があり、人間や動物に重大な病気であるレプトスポロシスを引き起こす可能性があります (Ricaldi, Fouts, et al. 2012; Matthias, Ricaldi, et al. 2008; Bharti, Nally)ら、2003)。現在の情報に基づくと、レプトスピラ汚染は頻繁に発生しているようには見えず、典型的なバイオテクノロジー操作における細胞培養に続く精製ステップにより、完成した原薬へのキャリーオーバーが防止されることが期待されます。報告された症例で製造された原薬の原薬の検査では レプトスピラ種は検出されず、既知の症例研究では仕掛品に対する悪影響の証拠は観察されませんでした。ただし、このような情報は、これらの種類の細菌が次のような可能性があることをメーカーに警告するために提供しています。  

• 滅菌グレードのメンブレンフィルターを透過します
• 製造現場の環境に存在する
• 工程内生産への影響 (例、生産収率、不純物レベル、プロセスパフォーマンス)
• この微生物属の検出における現在の公定バイオバーデン試験の限界により、検出されないままになる

一般原則として、製造業者は健全なリスク管理を行い、製造プロセス（細胞培養バイオテクノロジー、従来の無菌医薬品製造など）に影響を与える可能性がある文献で報告されている異常な微生物叢を認識する必要があります。製造業者は自社の業務を評価し、潜在的なリスクを認識し、潜在的または新たな汚染リスクの理解に基づいて適切なリスク管理を適用する必要があります (業界向け ICH ガイダンスQ7 医薬品有効成分の適正製造基準ガイダンスのセクション 18.3 を参照)。必要に応じて、製品およびプロセスのライフサイクル中に予防措置を実施する必要があります。たとえば、レプトスピラ汚染の可能性があると考えられる場合、または実際に汚染された場合、この微生物に対するリスク軽減手順および実践には少なくとも次のものが含まれる必要があります。   

(1) この汚染の危険を軽減する方法についてのさらなる理解を提供する可能性のある、関連業界団体による科学文献および技術報告書から入手可能な公開論文のレビュー。

(2) 加工工程や身近な環境に存在する可能性があるが、現在の日常的な方法では容易に検出できない微生物叢を検出するために、適切な間隔で分子または非従来型の微生物モニタリング方法を使用する。このような拡張された検査は、生存可能ではあるが培養が容易ではない微生物によってもたらされるリスクが新たに特定された場合に、検出および制御の戦略（例：タイミング、頻度、検査の種類）を変更するために使用されるべきである。  

例としては次のものが挙げられます。Ellinghausen McCullough Johnson Harris (EMJH) 培地 (Ellinghausen and McCullough 1965) やその他の適切な培地 (Rule and Alexander 1986) などの特殊な培地の使用。これらの細菌は通常、非常にゆっくりと増殖することに注意してください。b. スピロヘータ細菌の迅速なスクリーニングおよび検出のための、検証済みのポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 法の使用 (たとえば、調査ツールとして)。c. レプトスピラの存在を同定するための特別な染色技術またはその他の手段の検討(Frank and Kohn 1973 )。

(3) 従来のアプローチの使用。企業は、汚染を検出するために、基本的かつ標準的な微生物学実験室の実践を引き続き適切に採用する必要があります。たとえば、顕微鏡検査は従来の培地では容易に増殖しない可能性のある微生物汚染物質を検出する重要な手段となるため、研究室は顕微鏡検査が日常的な細胞培養プロセス管理プログラムの一部であることを確認する必要があります。

(4) このような品質リスク管理措置を初期設計に導入し（予防措置）、製品のライフサイクル全体を通じて、新たに特定された汚染源に対応して適切な是正措置計画を迅速に実施する。

CGMP では、すべてのサンプリング計画が科学的に適切であり、試験対象のバッチを代表するものであることが要求されます (21 CFR 211.160(b) を参照)。さらに、混合が適切であることを実証するための粉末ブレンドの工程内試験は CGMP 要件です (21 CFR 211.110)。粉末ブレンドの場所間および場所内のばらつきは、最終製品の品質の重要な要素であるため、評価する必要があります。医薬品メーカーは、(a) ブレンドの混合が適切であること、(b) ブレンドのサンプリングが製造プロセスの適切な時点で行われていることを確認するために、科学とリスクに基づいたサンプリング アプローチを使用する必要があります。サンプリングと分析では、最終製品の品質に悪影響を与える可能性のあるブレンド内の場所間に差異が存在しないことを確認する必要があります。パウダーシーフを使用した従来のサンプリングには、粉体層の乱れ、粉体の偏析、またはその他のサンプリングエラーを引き起こすなどの欠点や制限がある可能性があります。ただし、粉末泥棒サンプリングは依然として広く使用されており、多くの場合に信頼できる結果が得られます。当庁は、企業が混合の適切性を確保するためにより革新的なアプローチを採用することを奨励しています（たとえば、業界PAT のガイダンス - 革新的な医薬品開発、製造、および品質保証のフレームワークを参照）。メーカーがシーフサンプリング法の使用を提案する場合、分析法の開発の一環としてその方法の信頼性を評価する必要があります。

考慮すべき革新的なアプローチには以下が含まれますが、これらに限定されません。 (a) PAT リアルタイム監視および粉末混合プロセスのフィードフォワード制御 (業界PAT のガイダンスを参照 - 革新的な医薬品開発、製造、および品質保証のためのフレームワーク)）および（b）粉末混合プロセスを監視し、制御状態を維持するための統計的プロセス制御ツールの使用。メーカーが粉末ブレンドの均質性評価のために PAT またはその他のプロセス監視および制御技術を導入することを決定する場合、その決定は科学とリスクに基づいたアプローチを使用した適切なデータと理論的根拠によって裏付けられる必要があります。例えば、PAT プローブによって検査される粉末の有効サンプルサイズは、PAT 粉末混合モニタリングの精査規模が正当化できるように推定する必要があります (Wu, Tawakkul, et al. 2009)。PAT プローブの数とその位置も正当化される必要があります。科学的に適切な PAT の監視および制御戦略が確立されれば、(a) 粉体層内の場所間の変動 (El-Hagrasy, Morris, et al. 2001)、(b) 1 つの場所の経時的な変動の評価が容易になります。 、および (c) 粉末サンプルと単位剤形の間の潜在的な相関関係。   

参考通知：

• FDA Guidance for Industry, 2004, PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance
• Wu, H, M Tawakkul, M White, and M Khan, 2009, Quality-by-Design (QbD): An Integrated Multivariate Approach for the Component Quantification in Powder Blends, International Journal of Pharmaceutics, 372(1-2):39–48
• El-Hagrasy, A, H Morris, F D’Amico, et al., 2001, Near-Infrared Spectroscopy and Imaging for the Monitoring of Powder Blend Homogeneity, Journal of Pharmaceutical Sciences, 90(9):1298–1307

いいえ、パラメトリック放出は最終滅菌医薬品にのみ適しています。最終滅菌された医薬品バッチと無菌処理された医薬品バッチの両方は、市場に発売される前に無菌試験要件 (21 CFR 211.167(a) を参照) を満たす必要がありますが、最終滅菌と無菌処理を使用した無菌医薬品の製造には本質的な違いがあります。 。 

最終滅菌された製品は、最終的な密封ユニットで滅菌器によって滅菌されます。個別の物理パラメータ (温度、圧力、時間など) は、処理中に堅牢な精度で継続的に測定および制御されます。さらに、パラメトリックリリースには滅菌負荷モニターが組み込まれており、負荷が所定の物理的条件にさらされていることを確認することにより、無菌試験の要件を満たすのに不可欠です（§ 211.167(a) を参照）。これにより、メーカーは滅菌サイクルパラメータの順守と負荷モニターを組み合わせて熱致死性を判定できるため、無菌性を直接確認し、無菌試験の代わりに使用することができます。 

対照的に、無菌プロセスでは、最終の密封された医薬品製品に滅菌サイクルが適用されず、無菌製造操作全体を通じて製造された医薬品の無菌危険性の監視は間接的な測定に依存します。薬物の滅菌プロセス (濾過など) は、製造プロセス中に一時的な事象によって微生物汚染のリスクが生じる可能性があるクラス 100 (ISO 5) 環境で行われるさらなる操作の前に行われます。したがって、無菌処理で使用される間接的な測定では、バッチが無菌であるかどうかを判断するための情報が限られています。密閉型 RABS やアイソレーターで行われる現代の無菌操作でも、これらの技術は従来のクリーンルームや開放型 RABS 操作に比べて大幅に堅牢であるにもかかわらず、無菌性や培地充填の失敗が発生する可能性があります。したがって、無菌試験は、無菌操作の管理状態を監視するために不可欠な要素であり、これは、特定の製造操作で規格を満たす医薬品が生産されたことを最小限に保証する一連の基本的で必要な管理の最後のステップです。その無菌性の主張。また、無菌検査は、他の方法では容易に検出できない重大な安全上の懸念を引き起こす、無菌処理された医薬品バッチの流通を潜在的に防止することにより、患者を保護します。 

無菌試験を含むすべての品質管理試験には制限があります。無菌試験はバッチ無菌を網羅的に評価することはできませんが、それでも無菌試験は、無菌であると称する医薬品の微生物汚染を防ぐように設計された包括的な管理戦略の重要な要素です (21 CFR 211.113(b))。無菌検査における革新（例えば、迅速な微生物学的方法、遺伝子型解析）およびこれらの革新の製造作業への統合は、迅速な運用フィードバックをさらに改善する可能性があり、その結果、公定書と比較して非無菌を検出する同等以上の能力を確保しながら、大幅なバッチ放出効率をもたらす可能性があります。方法。FDA は、プロセス設計を強化し、微生物の検出と同定の両方を向上させるために、有益な検査イノベーションを高度な製造技術 (ロボットアイソレーターなど) と組み合わせて使用​​することを奨励しています。 

参考通知：

• 21 CFR 211.167(a): Special testing requirements
• 21 CFR 211.113(b): Control of microbiological contamination
• FDA Guidance for Industry, 2010, Submission of Documentation in Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat Processes
• FDA Guidance for Industry, 2004, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice
• Compliance Policy Guide (CPG) Sec. 490.200 Parametric Release of Parenteral Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat

はい。21 CFR 211.180(e) に​​基づき、製造業者は苦情、リコール、返品または回収された医薬品の定期的な審査、および製品の矛盾の調査のための書面による手順を確立し、それに従わなければなりません。企業はまた、承認または拒否されたかどうかにかかわらず、適切な数のバッチを確認し、該当する場合はバッチに関連する記録をレビューして、影響を受ける可能性のあるすべての製品が徹底的に調査され、適切なフォローアップ措置が講じられていることを確認する必要があります (21 CFR 211.192)。  

FDAは、健康に害を及ぼす可能性がある医薬品に欠陥や欠陥がある場合、企業が自主的に医薬品を回収することを期待している。企業が FDA の要求したリコールを拒否した場合、または FDA がリコールが効果がないと信じる理由がある場合、リコールが効果がないと判断した場合、または問題が発見された場合には、差押え、複数回の差押え、またはその他の訴訟が示唆されます。違反は続いている(21 CFR 7.40(c))。

いいえ。以下の方法を使用して分解経路と分析手順の適合性を判断できる場合、医薬品ストレス試験 (強制分解) は必要ない場合があります。

• 原薬の負荷試験データ
• プロセス不純物および分解物の標準物質
• 原薬に関する加速研究および長期研究からのデータ
• 医薬品に関する加速研究および長期研究からのデータ

分析方法の特異性および原薬の分解経路に関する追加の裏付け情報は、文献情報源から入手できる場合があります。CGMP 規制のセクション 211.165(e) では、検査方法の精度、感度、特異性、再現性が確立され、文書化されなければならないと記載されています (21 CFR 211.165(e))。さらに、21 CFR 211.166(a)(3) では、安定性試験方法が信頼性があり、意味があり、特異的であることを要求しています。これは、医薬品中の有効成分、分解生成物、およびその他の対象成分の含有量を正確に測定できることを意味します。干渉なし、しばしば安定性表示と呼ばれます。CGMP 規制では、テスト方法が安定性を示していることを確認するためにどのような技術やテストを使用するかについては規定されていません。しかし、安定性試験法が安定性を示すものであることを確認するには、原薬および製剤の強制分解研究（すなわち、薬物を極端な pH、温度、酸素などに曝露すること）中に試験法の特異性を評価することが必要となることがよくあります。 。しかし、特定の状況では、原薬のみの強制分解研究を実施するだけで、試験法の安定性を示す特性を評価するのに十分な場合があります。一般に、医薬品の強制分解研究を実施する必要があるかどうかを決定する際には、試験法の特異性を、相互の存在下で干渉することなく原薬、分解物、および不純物を分析できる能力について評価する必要があります。この評価はまた、最終医薬品の保存期間中に原薬、分解剤、不純物、賦形剤、および容器密閉システムの間に相互作用の可能性がないことを保証するものでなければなりません。最後に、実施された強制分解研究の範囲に関して下された決定の根拠、および試験方法が安定性を示していると結論付ける根拠を完全に文書化する必要があります。

CGMP 規制では、最終医薬品を製造するための原材料、製造途中の材料、最終製品 (21 CFR 211.160、211.165(e)、および 211.194) の日常的な試験を実行する際に、検証済みの方法を使用することが求められています。メソッドの検証研究では、メソッドが意図された目的に適しているという証拠を確立します。一般に、目的は、確立された仕様に対する特定の材料の適合性を測定することです (業界の ICH ガイダンスQ2 (R1) 分析手順の検証: テキストと方法論を参照)。   ただし、FDA は、科学的に健全な原則 (十分な精度や正確さなど) に基づいて開発されたものの完全に検証されていない試験方法が、潜在的な品質上の問題や欠陥の調査中の特定の場合に使用するのに適している可能性があることを認識しています。例えば、医薬品またはその成分の異常な不純物または汚染の可能性（ヘパリン中の過剰硫酸化コンドロイチン硫酸など）の調査は、日常的な品質管理試験を超える追加の方法の必要性を示す可能性があります。このような検査は、問題を迅速かつ適切に評価し、公衆衛生を保護するために重要である可能性があります。特定の調査でテストを実施する場合、メソッドの堅牢性と再現性を完全に評価することは、最初は実行不可能または適切ではない場合があります。何らかの理由で企業が未検証の方法を使用して医薬品の成分または製品を試験する場合、これらの未検証の試験方法から得られる試験結果には、検証された試験方法と比較してより大きな不確実性が生じる可能性を認識することが重要です。   それにもかかわらず、結果として得られるデータからは、迅速な是正措置の必要性を示す重要な情報が得られる可能性があります。したがって、我々は、フォローアップ措置の必要性を評価するために、薬物成分または製品に関するすべてのそのような試験結果が検討されることを期待しています（21 CFR 211.192 および 211.180(e)）

化学的および物理的に安定した工程内/中間材料の場合、リスクおよび科学に基づいた評価プロセスは、どの材料属性とプロセスパラメータが、それらが使用される最終医薬品の重要な品質属性に影響を与える可能性があるかを特定するのに役立ちます。 。この評価は、保管期間を検証するための正式な安定性研究を実施することなく、特定の期間保管された材料が最終医薬品の製造に使用するのに適切であることを保証するように設計される必要があります。場合によっては、リスク評価には、製造保有期間を確認するために、（リスク評価によって決定された段階で）保有されている材料のサンプリングとテストが含まれる場合があります。ただし、不安定な材料、またはリスク評価で定められた期間より長く保持される材料の場合、企業は承認された安定性プロトコルに従って安定性研究を実施し、保持期間を検証する必要があります。安定性研究には、最終医薬品の製造に使用される時点までの製造中/中間材料の評価が含まれるべきであり、また、製造中/中間材料を使用して製造された最終製品バッチの長期モニタリングが含まれる必要があります。後者の場合、適切な安定性データが生成されるまで、企業は、最終製品の日付ではなく、仕掛品/中間材料の製造/リリースの日付に基づいて、最終製品バッチに割り当てられた有効期限を計算する必要があります。

いいえ、FDA は一部の製薬会社で、非公式の結果 (合格か不合格など) を得る目的でロットのサンプルをクロマトグラフィー システムに注入する試験注入の実施を観察しました。これは、クロマトグラフィー システムが目的に適合しているかどうかを判断することのみを目的として標準物質の注入が実行される適切な実施とは対照的です。治験サンプルの注入は、製品サンプルの分析から得られたすべてのデータを保持してレビューする必要があるため、部分的には受け入れられません (21 CFR 211.22、211.165、211.192、および 211.194)。さらに、システムのパフォーマンスに関する不確実性は、メソッドの設計、検証ステータス、分析者のトレーニング、機器のメンテナンス、またはすぐに修正する必要がある研究室のその他の基本的な問題の潜在的な不十分性を示唆する場合もあります。

カラムコンディショニングにはロットからのサンプルの注入は含まれず、試行注入とはみなされません。その使用が科学的に正当である場合、カラムコンディショニングは、測定を行うために必要な条件に関して (つまり、メソッド検証のデータに基づいて) メソッド検証パッケージに完全に記載され、承認された適切な手順で明確に定義される必要があります。医薬品の検査には、精度、感度、特異性、再現性を実証した検証済みの検査方法のみを使用できます (21 CFR 211.165(e))。一貫した明確な注入命名法を使用する必要があり、監査証跡データを含むカラムコンディショニングからのすべてのデータは維持され、レビューの対象となる必要があります。

したがって、FDA は、試行注入 (カラムコンディショニングを装った場合も含む) を実行することは違反行為であると考えています。FDA はまた、テストを偽装してコンプライアンスを守る手段として、テスト、準備、または平衡化の実行で実際のサンプルを使用することも違反行為であるとみなしています。

21 CFR 211.194 の CGMP 規制で参照されている研究室用「試薬および標準溶液」には、溶媒 (移動相を含む)、乾燥化学薬品 (塩、一次標準など)、溶液 (緩衝液、酸など) などの実験室用化学薬品が含まれます。 /塩基、定量分析調製物など)、購入したか社内で調製したかに関係なく。実験室試薬および溶液は、コンポーネント、中間材料、および最終製品の分析テストに使用されます。

購入した実験用試薬または溶液にメーカーが推奨する使用期限または使用期限が記載されている場合は、その日付に従う必要があります。「使用期限」または有効期限のない購入された実験用試薬および溶液については、FDA は、その特定の化学物質または化学ファミリーの安定性の評価が実施され (文献レビューが許容される場合もある)、適切な使用期限または使用期限が設定されることを期待します。決意すること。

移動相やその他の非定量的溶液などの社内で調製された溶液については、FDA は適切な使用期限を決定するために評価が実施されることを期待します (この場合も文献レビューが許容される場合があります)。ただし、定量分析に使用される社内で調製された溶液（アッセイや不純物試験、滴定溶液に使用されるサンプル溶液や標準溶液など）については、FDA は適切な使用期限を決定するために正式な安定性研究を実施することを要求しています。業界向けの ICH ガイダンスQ2B 分析手順の検証: 方法論で述べられているように、分析ソリューションの安定性は、メソッド検証中の堅牢性テスト中に評価される必要がある典型的なメソッドのバリエーションです。メソッドの検証は、21 CFR 211.160(b) の CGMP 要件です。

決定された使用期限または有効期限は手順内で文書化され、従う必要があります。社内で調製された実験室用溶液の手順には、決定された安定性期間が含まれるべきであり、これらの溶液には、調製時に適切に決定された使用期限または使用期限をラベルに貼り、期限切れになったら廃棄するように指示する必要があります。

これらの原則は、医薬品原薬 (API) の製造および試験現場にも適用されます。「試薬および溶液」の使用および使用期限は、業界向けの ICH ガイダンス Q7 医薬品有効成分の適正製造基準ガイダンス全体に記載されています。

自然災害、火災、事故、または設備の故障などにより、不適切な保管条件（極端な温度、湿度、煙、煙霧、圧力、老朽化、または放射線を含む）にさらされた医薬品は回収してはならない。市場に戻りました。このような曝露は、薬物の正体、強度、品質、純度、または安全性に対して重大なリスクを引き起こす可能性があります (21 CFR 211.208 を参照)。この基本的な CGMP 原則は、そのような条件にさらされるあらゆるコンポーネント、製造途中の材料、または完成した医薬品に適用されます。場合によっては、薬物がこれらの条件にさらされたかどうかについて、実質的かつ合理的な不確実性が存在する可能性があります。このような状況では、適切なロット処分の決定を確実にし、§ 211.208 に記載されている基準に従って厳格な評価を実施するために、企業はリスク評価において慎重な誤りを犯すことが重要です。     薬物がそのような条件にさらされたかどうかに合理的な不確実性がある場合、薬物が同一性、強度、品質、純度の適用されるすべての基準を満たしているという臨床検査による証拠、および薬物がそのような条件にさらされているという検査による証拠がある場合にのみ、回収作業を行うことができます。およびそれらに関連する梱包材は、災害または事故の結果として不適切な保管条件にさらされていませんでした。医薬品がそのような不適切な条件にさらされているかどうかを判断する場合、企業の行動には以下が含まれるべきですが、これらに限定されません。  

• 医薬品（成分および包装を含む）のすべての供給業者および販売業者の名前と住所を知ることを含むサプライチェーン情報を取得し、そのような物質が不適切な条件下で保管されていた合理的な可能性があるかどうかを判断します。
• 暴露の時間枠、期間、性質、範囲、場所、および不適切な条件にさらされる可能性のあるすべての区画の身元などの詳細を決定する（たとえば、停電などの自然災害の影響は、完全な被害を確実にするために考慮されるべきである）リスクアセスメント）。
• 成分や包装を含む医薬品ロットが不適切な保管条件にさらされていないことを宣言する証明書を（分析証明書または別の声明として）取得する。

FAR は、患者の健康を保護するための早期警告システムの一部です。 以下の種類の情報を受け取った場合は、配布された医薬品および物品に関する FAR を FDA に提出する必要があります (21 CFR 314.81(b)(1))。

• 医薬品またはそのラベルが別の物品と取り違えられたり、適用されたりする事故に関する情報。
• 市場出荷された医薬品の細菌学的汚染、または重大な化学的、物理的、またはその他の変化や劣化、または申請で確立された仕様を満たさない医薬品の 1 つ以上の市場出荷バッチの不適合に関する情報。

フォーム FDA 3331a を使用して FAR を提出する必要があります。 この形式およびこのガイダンスでは、「問題」という用語は、FAR の対象となるインシデントまたは潜在的/実際の品質問題を指します。

このガイダンスでは、Form FDA 3331a の文言と一致して、初期 FAR、フォローアップ FAR、および最終 FAR という用語が使用されています。

• 初期 FAR とは、§ 314.81(b)(1) の要件を満たすために提出する FAR を指し、上記質問 で説明されているように、特定の問題に関して初めて FAR を提出するものです。
• フォローアップ FAR は、最初の FAR で特定された問題に関する追加情報を提供するために送信されるその後の FAR を指します。 追加情報の例には、進行中の調査の重要な発見が含まれます。 範囲内で特定された追加の施設または区画。 サンプル分析、臨床検査結果、または潜在的な根本原因が特定されます。
• 最終 FAR とは、根本原因を特定し、講じられた、または講じられる是正措置について説明し、初期 FAR を終了するために提出する FAR を指します。
  フォローアップと最終 FAR は必須ではありませんが、推奨されます。 フォローアップおよび最終 FAR の詳細については、このガイダンスの III.6 を参照してください。

流通している医薬品の化学的、物理的、またはその他の変化または劣化が重大であるかどうかを判断するには、その変化または劣化が医薬品の品質 (同一性、強度、純度、安定性など) に及ぼす潜在的な影響を評価する必要があります。 有効性と、その変化や劣化が製品を使用する個人にどのような影響を与える可能性があるか。 そのような評価は、配布される製品に固有の要素に基づく必要があります。 これらの要因には、使用目的、投与経路、用量、治療期間、患者などが含まれます。

市場出荷製品の変化や劣化の可能性としては、細菌、酵母、カビ、ウイルス、その他の微生物による汚染が挙げられます。
また、問題が重大な問題を引き起こしたかどうかの判断を含め、21 CFR 211.192、211.198、212.71、または 212.100 に従って実施された調査を明確に文書化する必要があります。
重大な化学的、物理的、またはその他の変化または劣化と、その決定の理論的根拠（考慮された要素を含む）。 この決定が最初の FAR での予備的なものである場合は、フォローアップまたは最終 FAR で調査を更新する必要があります。 （消費者の苦情については、質問 1d を参照してください。）

§ 314.81(b)(1) に規定されている基準を満たす包装または成分 (例: 有効成分と不活性成分、加工助剤) に関する情報を受け取った場合は、以下の範囲内で FAR を提出する必要があります。
その情報を受け取ってから 3 営業日。 たとえば、(i) バイアルに使用されているストッパーがバイアルの汚染を引き起こす可能性があるという情報を受け取った場合、FAR を提出する必要があります。
分散バッチ、または (ii) 分散バッチで使用されたコンポーネントのロットが仕様に違反していることが後で判明した場合 (その欠陥が製品に影響を及ぼさないと科学的に判断できる場合を除く)
発見から 3 営業日以内にバッチを配布します)。

はい。 承認された NDA または ANDA に基づいて販売される医薬品は、流通が国内か国外かにかかわらず、FAR 要件の対象となります。NDA または ANDA に基づいて販売されていない製品 (例: 外国の承認に従って海外でのみ販売されている製品など) -米国のラベル) は FAR 要件の対象ではありません。 ただし、そのような製品の製造上の問題が、NDA または ANDA に基づいて販売されている製品にも関連している場合には、依然として FAR につながる可能性があります。 これは、たとえば、問題が両方の製品の製造に使用される材料に影響を与える場合、または両方の製品が同じラインで製造される場合に発生する可能性があります。

いいえ。市場出荷している医薬品の OOS 結果が 3 営業日以内に科学的に無効とされた場合 (分析検査室の誤りが確認された場合など)、FAR は必要ありません。 OOS の結果が科学的に無効ではない場合は、OOS 情報を最初に受け取ってから 3 営業日以内に FAR を提出する必要があります。

培地充填の失敗は、無菌性の保証に関連する潜在的な問題を示しており、最後に成功した培地充填以降に生産された市場出荷医薬品への影響の評価などの調査が必要です。 13 その調査中に、§ 314.81(b)(1) に規定されている基準を満たす市場出荷医薬品に関する情報を発見した場合、3 営業日以内に FAR を提出しなければなりません。

はい、§ 314.81(b)(1) に概説されている情報を受け取った場合は、調査により根本原因が特定されたか、是正措置につながったかに関係なく、3 営業日以内に FAR を提出する必要があります。 レポートには、特定された根本原因と完了または進行中の是正措置に関する詳細情報を含める必要があります。

リコールにつながる情報が § 314.81(b)(1) に基づく基準を満たしている場合は、FAR を提出する必要があります。 また、地域のリコールコーディネーター (https://www.fda.gov/safety/industry-guidance-recalls/ora-recall-coordinators) を通じて FDA にリコール通知を提出する必要があります。 最初の FAR が提出された後にリコールが開始された場合は、リコール通知時にフォローアップまたは最終 FAR を提出することをお勧めします。 リコール通知はリコール通知の代わりにはなりません。
FAR の提出が必要です。

この期間内に必要な FAR を提出できなかった場合、少なくとも § 314.81(b)(1) に違反することになります。 また、連邦食品医薬品化粧品法 (FD&C 法) のセクション 505(k) にも違反することになります。 セクション 505(k) に違反することは、FD&C Act のセクション 301(e) で禁止されている行為です。 規制の期限内に提出できなかった場合でも、必要な FAR を提出する必要があります。 当社は、FAR の提出を怠った場合には、フォーム FDA 483「検査所見」の所見として含めることがあります。 必要に応じて FAR を提出しなかったという FDA の所見は、その所見がフォーム FDA 483 に引用されているかどうかに関係なく、規制措置につながる可能性があります。

製品の品質欠陥の疑い（例：製品の劣化、包装の取り違えなど）は、製造所（または製造業者がEEA外にある場合は輸入者）を管轄する管轄当局、および各地域の管轄当局に報告する必要があります。 EEA市場に供給されています。EU 中央認可製品に影響がある場合は、EMA にも通知する必要があります。この通知は、第 8 章の 8.26 項に従って、患者または動物の健康を保護するために直ちに行動を起こす必要があるほど市場行動の必要性が深刻である場合を除き、市場行動を起こす前に行う必要があります。

品質欠陥の確認には調査の完了は必要ありません。入手可能な情報が問題の検出をサポートする場合、および患者/動物に提示される潜在的なリスクの初期評価により、市場活動につながる可能性があることが示された場合に、報告を開始する必要があります。管轄当局への通知は、通常、報告が必要であることが確認されてから 1 営業日以内に行われます。

品質欠陥の疑いが複数の製造所に関係する場合、報告責任を技術協定で定義する必要があります。別途正当な理由がない限り、MAH および最終 EU バッチ認証製造所が報告の主導権を握るのは通常の期待です。

製造業者は、市場対応を必要とする製品欠陥の疑い（例：培地充填障害、重大な機器障害など）につながる可能性のある重大なGMP問題が確認された場合、自国の管轄当局（EEA外の拠点の場合はEU監督当局）に通知することが推奨されます）重大な GMP 問題の確認には調査の完了は必要ありません。入手可能な情報によって問題の検出が確認された場合、レポートを開始する必要があります。

異常な供給制限を引き起こす可能性のある重大な GMP 問題については、指令 2001/83/EC の第 23 条(2)、指令 2001/82/ の第 27 条に規定されている法的義務に従って、MAH および関連管轄当局に通知する必要があります。

EEA 当局によって発行された販売許可の対象となっている医薬品が別の第三国で販売されている場合、販売許可保有者は直ちに関連する EU管轄当局に禁止事項または禁止事項について通知するものとします。医薬品が販売されている国の管轄当局によって課された制限、および関連する医薬品の利点とリスクの評価に影響を与える可能性のあるその他の新しい情報（リコールや重大なGMP問題など）。これは、禁止または制限の対象となる特定のバッチが EEA 内で販売されていない場合でも同様です。

参考通知：EU-GMP Part II Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

バッチリコールは、Compilation of Community Procedures で「流通チェーンおよびユーザーからバッチを回収する行為。バッチリコールは、バッチが選択された流通業者またはユーザーからのみ回収されるという点で、部分的である場合がある」と定義されています。この定義は、製造後のすべての時点からエンドユーザーである患者に至るまでの流通チェーン全体をカバーします。また、MAH またはその子会社がサプライチェーンの当事者であり、場合によっては販売代理店として機能する可能性もあります。このような場合、MAH またはその子会社も流通チェーンの一部とみなされるべきです。

医薬品のバッチは、次のいずれかが発生したときに「市場に出された」とみなされます。

• QP（資格者）認定を受け、前問屋・元問屋などの在庫管理システム上で販売できるようになりました。
• バッチは QP 認定を受けており、製造業者が製品を販売可能な在庫に移すタイミングをそれ以上制御できない施設に供給されています。これは、前問屋/元問屋ネットワーク内であっても適用されます。
• メーカーまたは元卸売業者が顧客 (薬局など) に直接供給するサプライ チェーン モデルの場合、バッチは、最初に顧客にバッチから製品が供給された時点から市場に出されています。

製品が市場に出された後に提案されたすべてのリコール措置については、国の管轄当局に通知される必要があります。製造業者がリコール通知を発行せずにバッチが調整されていることを証明できる状況では、国の管轄当局は、流通ネットワーク全体にわたる公的リコールの伝達が必要ないことに同意する可能性があります。

参考通知：EU-GMP Part II Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

少なくとも、レポートには次の内容が含まれることが期待されます。

• 製造所完全な住所。
• 監査人はフルネームで識別され、雇用主が記録されなければなりません。監査が他の当事者に代わって実施される場合、これは報告書に明確に記載される必要があります。監査報告書が第三者を通じて取得される場合、製造許可保有者は監査報告書の有効性と公平性を確保する責任があります。
• 監査に参加する主要なスタッフの身元は、その役割とともに記録される必要があります。
• 連絡先詳細 (電子メール アドレス、電話番号) を含む、監査を手配した人の完全な連絡先詳細が記録される必要があります。
• 監査の日付は記録する必要があり、現場で丸一日を費やさなかった場合は、丸一日に相当する日付を明確にする必要があります。
• 監査期間中、正当な理由を記録する必要があります。例外的な状況において、監査が監査の範囲で要求されるよりも現場での滞在日数が少なく制限されなければならない場合は、その理由を説明し、現場の GMP ステータスに関する結論を正当化する背景情報を提供する必要があります。
• 活性物質の製造業者を記録する必要があります。これには、会社の所有権、製造所の築年数、従業員の総数、および監査対象の特定の製品が含まれる必要があります。
• 監査対象の活性物質の製造における施設の役割も、監査対象の活性物質ごとに明確にする必要があります。たとえば、その施設が製造全体を行うのか、それとも製造の一部のみを行うのかなどです。
• 監査の範囲は明確に記載されるべきである。
• 監査の対象外となった範囲も明確に記録する必要があります。監査人は、監査対象の製造所または製品に特有の監査の高リスク領域を特定する必要があります。たとえば、次のようなものが考えられますが、これらに限定されません。
  • プロセス、クリーニングまたは検証。
  • 他の活性物質または他の物質との相互汚染のリスク。
  • 未知の不純物が生成される可能性。
  • 資材の取り扱いや梱包による資材と製品の取り違えのリスク。
  • 変更管理;
  • 逸脱の記録または管理。
  • 活性物質の容器の安全な密封と輸送の安全性または温度管理。
• 継続的なサプライヤー監査プログラムの一環として実施されるその後の監査では、最もリスクの高い領域に焦点を当て、範囲が縮小される場合があります。このような場合、最もリスクの高い領域を特定し、正当化する必要があります。
• 監査範囲に直接含まれるすべての活性物質と、施設で製造された他の活性物質または中間体（または他の製品）のリストを記録する必要があります。

製品、製造段階、監査された建物の明確な記録が必要です。製造所の関連エリアへのアクセスが拒否された場合は、これを記録し、説明する必要があります。リストでは、監査の範囲内のどの活性物質が最終製品または中間段階のいずれかとして多目的装置または建物で製造されるかを明確にする必要があります。

• 同じ製造認可保有者によって、または同じ製造認可保有者に代わって実施された以前の監査の日付を記録する必要があります。いずれかの監査で肯定的な GMP 準拠ステータスが得られなかった場合は、その理由の簡単な概要を記録する必要があります。
• EU GMP パート II の該当する各セクションは、調査内容の概要、主な結果、各セクションの要件への準拠を含む報告書のセクションを構成する必要があります。報告書には、特に高リスク領域に焦点を当てて監査された各活動に対する調査結果を明確に記載する必要があります。監査中に特定された GMP 不備は、その重大度を定義して明確に記録する必要があります。欠陥を分類するために使用される分類システム（重大、重大、軽度など）について、報告書またはサポートする標準操作手順で説明を行う必要があります。
• 原薬製造業者による監査への回答は、監査人によって検討される必要があります。是正措置と予防措置、および完了までのスケジュールは、監査人によって評価され、それらが所見に対して適切であるかどうかが確立される必要があります。リスクに応じて、さらなる説明または完了の証拠を要求する必要があります。
• 是正措置および予防措置のステータスの概要評価は、これらを受け取って評価した後、監査人によって記録される必要があります。最終報告書では全体的な推奨事項を作成する必要があります。概要には、監査人がその行為を満足のいくものとみなしているかどうかを含める必要があります。責任ある QP は、自分または委任された人が最終レポートの全体的な推奨事項に同意していることを確認する必要があります。QP は、監査人からの積極的な推奨を知ることなく、関連する医薬品を発売してはなりません。この推奨事項には、製造所の GMP 準拠状況と、最終製品の製造所での材料受入に関する管理の削減が監査人によって支持されているかどうかを含める必要があります。
• 再評価期間の提案が推奨されるべきである。
• 最終報告書には、少なくとも主任監査人が署名し、日付を記入する必要があります。

参考通知：EU-GMP Part II Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials

附属書 1 には、「滅菌フィルターの完全性は使用前に検証されるべきであり、使用直後にはバブルポイント試験、拡散流量試験、または圧力保持試験などの適切な方法によって確認されるべきである」と記載されています。

フィルター滅菌プロセスはフィルターに物理的なストレスを与える可能性があります。たとえば、プロセス中の高温によりフィルターが変形し、流体経路が発生してサイズが 0.2 μm を超える粒子が通過する可能性があります。粒子が個々の経路をブロックし始め、小さな粒子が正常に移動できる大きな経路を除去し始めるため、フィルターのパフォーマンスは使用するにつれて向上します。これらの理由から、フィルターは使用前と滅菌後、および使用後に再度テストする必要があります。

さらに、ハウジングを備えたフィルタの完全性を検証するために、現場でテストを実行する必要があります。

参考通知：EU-GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

EU GMPガイドライン(付録 1) によれば、滅菌前に微生物負荷を監視し、各バッチで検査を実施する必要があります。

日常的な商業製造では、滅菌濾過の直前にバルク溶液に対してバイオバーデン試験を実施する必要があります。予備滅菌フィルターが追加で設置されている場合は、2 つのろ過ステップの間に溶液の保持時間が予定されていない限り、生物負荷試験のためのサンプリングを事前ろ過の前に実行できます。

参考通知：EU-GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

バイオバーデンの規格限界は、最終剤形の製造に関するガイダンスに関するヒトおよび獣医学の注意事項に沿って、NMT 10 CFU/100 ml である必要があります (完成剤形の製造に関するガイダンスに関する注記- 初版およびガイダンスに関する注記:完成した剤形の製造）。

プレフィルターを設置する場合は、特別な理由がない限り、最初の濾過前のバイオバーデン限度値 10 CFU/100 ml が原則として達成可能であり、GMP の観点から強く推奨されます。2 つの連続するバクテリア保持フィルターの高い能力によって、より高いバイオバーデン限界が正当化されるべきではありません。

ただし、適切な正当化が提出された場合（発酵またはその他の生物学的成分または薬草成分を含むプロセス、眼科用製剤への精製水の使用など）、前濾過前のバイオバーデン限度値が 10 CFU/100 ml を超える場合は許容される場合があります。このような場合、最終剤形の製造に関するガイダンスの注意事項 (CPMP/QWP) に従って、最初のフィルターが NMT 10 CFU/100 ml の最後の濾過に先立ってバイオバーデンを達成する能力があることを実証する必要があります。 /486/95 および EMEA/ CVMP /126/95)。

参考通知：EU-GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

スプレッドシートのテンプレートは、以前の計算で残ったデータからの誤った計算を回避するのに役立ちます。精度と信頼性について適切にチェックする必要があります (付録 11 p7.1)。これらは、適切なバージョン管理が保証される方法で保存する必要があります 。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

データの整合性は、適切に実装されリスク評価された制御によって確保される必要があります。計算とファイルは、公式が誤って上書きされないように保護される必要があります。不適切なデータ型を誤って入力すると、エラー メッセージが表示されます (例: 数値フィールドへのテキスト、または整数フィールドへの 10 進形式)。いわゆる「境界チェック」が奨励されています。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

少なくともカスタム コード (アプリケーション用の Visual Basic など) を含むスプレッドシートに対して必要です。数式や他のタイプのアルゴリズムが正しいかどうかを検証する必要があります。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

データ セキュリティには、データの完全性、信頼性、可用性が含まれます。データベースベースまたは包括的なシステムの検証中は、次の点を考慮する必要があります。

• データのセキュリティを確保し、データの意味と論理的配置を維持するための手順とメカニズムを実装する。
• データベースの将来の成長とデータベースの飽和を監視するツールを考慮した負荷テスト。
• システムのライフサイクル終了時に必要なデータ移行に関する予防措置 。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

リスク管理はライフサイクル全体にわたって適用される必要があります。システムの GMP 重要性を判断するには、最初のリスク評価を実行する必要があります。つまり、システムは患者の安全性、製品の品質、またはデータの完全性に影響を及ぼしますか? ユーザー要件の仕様は通常、潜在的なリスクを考慮して開発され、最初の正式なリスク評価の基礎となります。

複雑なシステムは、重要な機能を決定するために、さらに詳細なリスク評価で評価される必要があります。これは、検証アクティビティがすべての重要な機能を確実にカバーするのに役立ちます。

リスク管理には、適切な管理の導入とその検証が含まれます。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

コンピュータ化されたシステムは定期的にレビューされ、検証された状態に維持されていることを確認する必要があります。定期的な評価には、該当する場合、現在の機能範囲、逸脱記録、変更記録、アップグレード履歴、パフォーマンス、信頼性、およびセキュリティを含める必要があります。再評価と再検証の期間は、システムの重要性に基づいて決定する必要があります。

参考通知：EU-GMP Annex 11 Computerised Systems 

EU の法律では、メーカーは自由に使える QP を少なくとも 1 つ持つことが義務付けられていますが、製造所にはメーカーに代わってバッチを認証できる複数の QP が存在する場合があります。

参考通知：EU-GMP Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release

EU GMPガイドラインの付録 16では、バッチの製造のさまざまな段階がさまざまな製造現場で行われる状況に関するガイダンスが提供されています。

このような場合、バッチを正しく製造するための全体的な責任は、販売用にリリースする前にバッチの最終認証を行う QP にあります。単一の製造現場で、異なる QP がバッチの製造の異なる段階の認証を担当する可能性もあります。ただし、以前と同様に、リリース前に最終認証を行う QP が、GMP および販売承認に従ったバッチの製造に対する全体的な責任を負います。

参考通知：EU-GMP Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release

現在、EU の法律には QP の居住に関する統一された要件はありません。ただし、一部の加盟国には特定の国内要件がある場合があります。

参考通知：EU-GMP Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release

証明書は、GMP検査後に、検査実施施設のGMP遵守状況を確認するために、検査の実施を担当する管轄当局によって発行される証明書です。

GMP 証明書は製造所固有ですが、検査の範囲に応じて特定の活動に制限される場合があります (例: 特定の製品に関連する製造活動)。修正された指令2001/82/ECおよび2001/83/ECでは、検査の結果が製造業者に次のことを示した場合、毎回の GMP 検査後、検査後 90 日以内に製造業者に GMP 証明書を発行しなければならないと規定しています。 GMPに準拠しています。

CMP は、販売承認を与えた管轄当局によって発行される製品固有の証明書です。欧州医薬品庁は、中央で認可された製品に対して欧州委員会に代わって CMP を発行します。

CMP は、国際商取引で流通する医薬品の品質に関する世界保健機関の認証スキームに基づいて発行され、製品の販売承認ステータスを確認します。これらの証明書は、製造現場の GMP 準拠状況も確認します。CMP は主に、規制制度が未発達な国に自社の医薬品を輸出する申請をサポートするために企業によって使用されます。

CEP は、欧州薬局方の関連モノグラフまたは伝染性海綿状脳症に関するモノグラフの要件に従って特定の活性物質が製造されていることを確認するために、欧州医薬品医療品質総局(EDQM)によって発行される証明書です。

CEP は、企業が販売承認申請書を提出する際に使用でき、販売承認関係書類内の有効物質に必要な文書の多くを置き換えることができます。活性物質製造業者の GMP 検査は、CEP 認証スキームに関連して EDQM によって要求できます。

特定の手順に対する要件はありませんが、データ ガバナンスに対する組織の全体的なアプローチの概要を示す概要文書を提供すると有益な場合があります。

準拠した医薬品品質システムは、大量のデータを生成し、評価します。すべてのデータは GMP 準拠に全体的な影響を与えますが、データが異なれば製品の品質に与える影響のレベルも異なります。

データの完全性に対する品質リスク管理 ( ICH Q9) アプローチは、データ ライフサイクルの各段階でデータ リスクとデータの重要性を考慮することで実現できます。管理措置に適用される労力は、このデータのリスクと重要性の評価に見合ったものである必要があります。

リスクの特定、軽減、レビュー、コミュニケーションへのアプローチは反復的であり、医薬品の品質システムに統合される必要があります。これにより、上級管理者の監督が提供され、 ICH Q9 および Q10の原則に沿って、データの完全性と一般的な GMP の優先事項とのバランスがとれるようになります。