FDA査察 -2023年のcGMP査察事例の紹介-

2024年3月12日 2024年3月12日 GXP station

2023年に実施されたFDAによるcGMP査察の中で、医薬品製造所でかつ、参考になりそうな事例をいくつか以下に抜粋しました。なお、情報元のFDA査察データベースはこちらです。

貴社の品質管理部門は、製造された医薬品が CGMP に準拠し、アイデンティティ、強度、品質、純度に関する確立された仕様を満たしていることを確認する責任を果たせませんでした (21 CFR 211.22)。

品質保証 (QA) 部門と製造部門は、適切な監督を提供できず、施設で製造された最終医薬品の品質に関連するデータの信頼性を確保できませんでした。 2021 年以降、最終製品のバッチを不合格限度内に保つために、多くの場合、目視検査官が手動の目視検査記録に基づいて粒子やその他の欠陥の数を操作しました。より具体的には、調査ではオペレーターが「逸脱や調査を避けるためにカテゴリごとの不合格を制限内に保つために」欠陥数量を操作していたことが判明した。

さらに、複数のオペレーターが、(b)(4) の属性と粒子数を含む、手動の目視検査記録上の報告された欠陥を操作して、同じ番号を持つようにしました。この作業は、(b)(4) のトレイに対して少なくとも 9 人の異なる手動目視検査員によって繰り返し実行されました。複数のオペレーターによって記入された記録には、すべての医薬品欠陥カテゴリーについて同じ数の欠陥がリストされていました。

最前線の監督者を含む生産管理者が信頼できるデータを確保できなかったため、生産記録に重大なデータ整合性の欠陥が生じました。

さらに、QA 部門の目視検査記録のレビューと監視が欠如しており、貴社は欠陥数を記録して改ざんするというこのひどいパターンを続けていました。これらの調査結果は、貴社の QA 部門が、施設内のすべての CGMP データの適切性と信頼性に対する監視と管理を含む (ただしこれに限定されない) 基本的な責任を果たしていないことを示しています。

あなたは回答の中で、目視検査記録で見つかった矛盾を認め、これらの逸脱の要因を「不適切なデータ管理プロセス、不適切なトレーニングと手順、目視検査業務の不適切な品質監視」と特定しました。あなたは、「このエリアの目視検査員全員が失格になった」、「オペレーターは二次包装エリアに移動され、GMP 活動に参加していない」と述べています。

さらに、資格のあるコンサルタントと協力して「データガバナンスと整合性の監査」を実行し、修復計画を確立することも約束します。あなたは、有効期限内で市販されている注射可能な製品を評価するための評価を実行し、目視検査記録の同様の矛盾を特定することを約束します。

製品保持サンプル中に粒子汚染が確認されたため、貴社が医薬品バッチを自主的に回収したことを認めます。

データが不正確に報告されたり、従業員によって操作された可能性がある他の CGMP 記録の包括的な評価を行っていないため、あなたの回答は不十分です。これらの監督上の欠陥を修正するための体系的なアプローチを備えた包括的な是正措置および予防措置 (CAPA) 計画を提供していません。さらに、あなたは検査官、QA、マネージャー向けのトレーニングを実施したと述べていますが、観察されたデータ整合性の欠如に対してマネージャーが対応しなかったことに適切に対処していません。特に、生産部門における非効率な監督とガバナンス（つまり、最前線の監督者から最高の運用マネージャーまでを含む）を含むがこれに限定されない、運用管理の包括的なレビューが不足しています。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

失格となった外観検査員が二次包装作業に配置転換された理由は、CGMP 活動に関与していないことが特徴でした。生産部門の二次包装機能は、適正製造基準に基づいて実行されます。
QA 部門が効果的に機能するための権限とリソースが確実に与えられるようにするための、包括的な評価および修復計画。評価には以下も含める必要がありますが、これらに限定されません。
o あなたの会社が使用する手順が堅牢かつ適切であるかどうかの判断
o 適切な慣行の順守を評価するための、業務全体にわたる QA 監督の規定
o QA 処分決定前の各バッチとその関連情報の完全かつ最終的なレビュー
o すべての製品のアイデンティティ、強度、品質、純度を確保するための調査およびその他すべての QA 義務の監督と承認

新たな製造/品質問題に積極的に対処し、継続的な管理状態を確保するためのリソースのタイムリーな提供を含むがこれに限定されない、トップマネジメントが QA と信頼性の高い業務をどのようにサポートしているかを説明します。
製造および研究室の業務全体で使用されている文書化システムを完全に評価し、文書化の実践が不十分な箇所を特定します。企業の文書化慣行を包括的に修正する詳細な CAPA 計画を含め、事業運営全体を通じて、同時発生、帰属可能、判読可能、完全、オリジナル、および正確な (ALCOA) 記録を確実に保持します。
すべての CGMP レコードの改ざんを防止し、制御を強化する計画について説明してください。具体的には、形式が緩い、または操作されやすい可能性のあるすべての CGMP レコードに対する調整と整合性の改善について説明します。資格のあるコンサルタントによる独立したレビューに基づいて、ギャップ分析と、記録の整合性を保護するために講じる具体的な CAPA 措置を提供します (ログブックへのデータの記録、ページ付け済みの文書、検証済みの電子システムなど)。
施設や設備の日常的な運用管理監視を実施するための是正措置および予防措置 (CAPA) 計画を立てます。この計画には少なくとも次のものが含まれている必要があります。
o 生産管理の監視が改善され、機器、設備、プロセスのパフォーマンスの問題を迅速に検出できるようになります。
o 設備や施設のタイムリーなアップグレード
o 適切な予防保守スケジュールの遵守
o 効果的な修理の実施
o 適切なリソース、人員配置、能力の割り当て
o 適切な資格を持つ生産監督者およびマネージャー
o 継続的な管理レビューのためのシステムの改善
o 社内ネットワーク全体で適切な措置が講じられるという条項
o 意図された用途に対する機器の適合性に対処する徹底的な評価とリスク評価。機器が適切に設計されているかどうか、および継続的な制御および保守プログラムが効果的であるかどうかの評価を含めます。

あなたの会社は、バッチがすでに配布されているかどうかにかかわらず、バッチまたはそのコンポーネントの仕様を満たすための説明できない不一致または失敗を徹底的に調査しませんでした (21 CFR 211.192)。

無菌処理製造業務における重大な逸脱について、適切な調査を開始または実施できませんでした。目視検査の不合格や行動レベルを超える非生存粒子（NVP）に関する調査が不足していました。調査が実施された場合、調査は不十分であり、科学的に裏付けられた根本原因が欠けていることがよくありました。

A. 目視検査の不合格率制限を満たしていないバッチがあったため、いくつかの調査が開始されました。これらの調査は、粒子やその発生源を特定することなく終了しました。バッチ内で見つかった微粒子が製品に固有のものであるか、外部からのものであるか、または製品固有のものであるかを判断するための特性評価はありませんでした。

たとえば、逸脱調査は、米国市場向けの (b)(4) バッチの製造に使用されたものと同じ無菌処理ラインで充填された、欧州市場向けの (b)(4) 注入バッチに対して開始されました。このバッチは、総排除限界と、白色粒子およびガラス粒子の個別限界を超えました。調査では白い粒子は分離または特定されませんでした。さらに、充填バッチ記録にはバイアルの破損は記録されていませんでした。根本原因を特定せず、白い粒子やガラス粒子の発生源を特定することなく、調査を終了しました。

あなたの回答では、バッチが設定された制限を満たしていない場合に、逸脱調査で微粒子の特徴を特定できなかったことを認めています。あなたは、充填および密封されたバイアルの手動検査の手順を改訂し、粒子の特性評価を実行し、調査中に粒子の発生源を特定することを約束します。

あなたの返答は不十分です。あなたは、調査中に微粒子の発生源を特定するために粒子の特性評価を実行することを約束しますが、観察された固有および外部微粒子の適切な定義と分類を保証し、目に見える微粒子汚染を完全に評価することは約束しません。

目に見える粒子による汚染を適切に評価し、調査することが重要です。注射用製品中の目に見える粒子は、設計および生産管理に組み込まれた適切な予防策によって回避する必要があります。目に見える粒子を分類する場合、外来物質または異物は微生物汚染の可能性を示す可能性があるため、特別な注意を払う必要があります。外部からの微粒子汚染は非常にまれに発生する必要があり、徹底的に調査され、適切な CAPA が実施される必要があります。

B. 無菌充填中に、ISO 5 無菌処理エリアで非生存粒子 (NVP) カウント制限を超えましたが、手順に記載されているように、これらの変動が (b)(4) を超えて持続しなかったため、調査は行われませんでした。

無菌処理操作中に NMT (b)(4) 粒子 ≥ 0.5 μm/ft3 のアクションレベルを超える NVP カウントを処理するための適切なシステムが不足していました。線 (b)(4) は、ISO 5 の制限を満たしていないことがよくありました。 ISO 5 の無菌処理操作におけるこれらの高粒子レベルの調査を日常的に怠っていました。

たとえば、(b)(4) 注射器の製造中、米国市場向けに製造された (b)(4) 製品、充填ステーションの NVP プローブ、供給口のプローブ (b)(4)、およびプローブストッパリングステーションで NVP カウント制限に複数回失敗しました。ある例では、これらの NVP アラームの結果として充填機が自動的に停止しました。視察時に存在する開封済みの製品容器を取り除く手順は必要ありませんでした。貴社は、ISO 5 アラームが (b)(4) について個別に持続しないため、調査は行われないと判断しました。

ISO 5 環境における過剰な微粒子は、滅菌医薬品の生存不能または生物学的汚染を引き起こす可能性があります。

あなたの回答では、NVP カウントの逸脱について、この観察に対処するために、開いたコンテナの削除が関連する SOP に追加されると述べています。

あなたの返答は不十分です。 NVP 逸脱を開始するための不適切な (b)(4) 時間枠に対処するという約束はありません。 NVP 逸脱を開始するために時間枠ベースの基準を使用することは受け入れられません。分類限界外の偏位または結果はすべて調査する必要があり、それらの調査の強度は偏位の大きさまたは頻度と一致している必要があります。また、データの傾向を分析して危険を特定および評価し、効果的な CAPA を実装する必要もあります。さらに、ISO 5 の制限外の NVP レベルを持つすべてのバッチの遡及的レビューを実行することを約束するものではありません。これには、個別の出来事や、無菌処理中にアラームが発生したり機械が停止した事例も含まれます。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

逸脱、矛盾、苦情、仕様外 (OOS) の結果、障害を調査するための、システム全体の包括的で独立した評価。このシステムを修復するための詳細なアクションプランを提供します。アクションプランには、調査能力、範囲の決定、根本原因の評価、CAPA の有効性、品質保証の監視、および書面による手順の大幅な改善が含まれる必要がありますが、これらに限定されません。貴社が調査のすべての段階が適切に実施されることをどのように保証するかについて説明します。
ISO 5 NVP のすべての逸脱、根本原因、および関連する CAPA 計画の独立した遡及的評価。

あなたの会社は、医薬品が有すると主張または表明されている同一性、強度、純度、および品質を確実に持つように設計された製造およびプロセス管理のための適切な書面による手順を確立していませんでした（21 CFR 211.100 (a)）。

注射可能な製品の目視検査に対する担当者の資格が不足しています。

A. あなたの会社は、医薬品の目視検査を行うオペレーターの資格を得るために適切な負荷試験セットバイアルを提供していませんでした。手動の目視検査員を認定するために使用されるチャレンジテストキットは、バイアル内に存在する粒子のサイズが不明で、以前のバッチからの良品バイアルと不合格バイアルを使用して作成されました。さらに、(b)(4) μm (b)(4) の粒子がチャレンジキットに追加されましたが、これは手術で見つかった粒子の種類を表すものではありません。粒子サイズが不明な検査キットがバイアル内に存在する可能性のある粒子を識別するために必要な能力を検査官が備えているかどうかを適切に評価できるという保証がありませんでした。さらに、品質部門の担当者は、トレーニングや参照のために欠陥ライブラリを管理していません。

回答では、既知のサイズの認定済み粒子欠陥を含む新しい外観検査キットを作成し、キットの準備手順を改訂し（たとえば、既知の粒子サイズの粒子を含めるなど）、参照欠陥ライブラリを含めることを約束します。

あなたの返答は不十分です。 (b)(4) の項目を資格キットに含めることが、視覚検査官の資格を得るプロセスをどのように表すかについて述べていません。

B. 貴社は、(b)(4) mg (b)(4) 錠剤の製造プロセスを適切に検証できませんでした。具体的には、プロセス検証には (b)(4) のバッチ間およびバッチ内評価、および (b)(4) の処理時間が不足していました。製造中、(b)(4) の処理時間、(b)(4) および (b)(4) はオペレーターの裁量に任されており、バッチ間でパラメーターの変動が観察されました。

さらに、(b)(4) パーセント、溶解、および外観を分析するために (b)(4) 操作で収集されたサンプルサイズの科学的根拠が不足していました。貴社はパーセント (b)(4) の OOS 結果の逸脱を開始しており、(b)(4) mg (b)(4) 錠剤の (b)(4) 中に粗い表面も観察されました。プロセス検証研究および商用製造データは、製造バッチ操作全体にわたってプロセスの一貫性が維持されることを十分に保証しませんでした。

あなたは、回答の中で、バッチ間およびバッチ内の変動性の評価が不足していること、およびプロセス管理に関するオペレーターへの指導が不十分であることを認めています。あなたは、(b)(4) mg (b)(4) 錠剤 (b)(4) および (b)(4) を含むその他の医薬品について、(b)(4) に対する影響評価を実行することを約束します。また、適切なサンプルが収集され、統計的評価を実行して既存のプロセス検証のバッチ間およびバッチ内の変動を理解できるように、プロセス検証手順を改訂することも約束します。私たちは、(b)(4) mg (b)(4) 錠剤の (b)(4) 段階のプロセス検証を実施する貴社の取り組みに感謝します。

プロセス検証では、ライフサイクル全体にわたるプロセスの設計の健全性と制御状態を評価します。製造プロセスの重要な各段階は適切に設計され、投入される原材料、中間材料、最終医薬品の品質を保証する必要があります。プロセス適格性評価の調査により、制御の初期状態が確立されているかどうかが判断されます。商業流通の前に、プロセス適格性調査を成功させる必要があります。その後、製品のライフサイクル全体を通じて安定した製造作業を維持するには、プロセスのパフォーマンスと製品の品質を継続的に注意深く監視する必要があります。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

製品ライフサイクル全体を通じて継続的な管理状態を確保するための検証プログラムの包括的かつ独立した評価を提供します。これには次の要素が含まれます。
o プログラム全体の説明 (例: ライフサイクルプロセスの検証フェーズ、機器と施設の認定)。
o 厳格なプロセスパフォーマンス認定調査を保証する方法の詳細な説明。すべての重要なプロセスステップを完全に評価するための強化されたサンプリング計画を含む特定の定量的アプローチを含め、これらの広範なレベルのサンプリングがこれらのステップでのバッチ内の均一性をどのように特徴付けるかを説明して、マーケティングの準備の決定をサポートする高レベルの保証を提供します。
o 以下の点に重点を置き、ライフサイクル全体を通じてプロセスのパフォーマンスと製品の品質を注意深く継続的に監視します。
 バッチ内およびバッチ間の両方の変動に継続的に注意を払うためのメカニズム
 プロセス管理の失態を確実に検出するための、処理全体にわたる適切なサンプリング方法と頻度
 サプライヤーからの原材料のばらつきの精査
 内部データと顧客の両方からの品質シグナル
 プロセスパフォーマンスと製品品質の監視からの信号に関する継続的な知識を品質システムがどのように統合し、改善が必要な変動領域を特定するか。
o この評価に基づいて、プロセス検証プログラムの不備に対処するための CAPA を提供します。

工程内テストとモニタリングが改善され、各バッチの製造中の変動の検出が強化されました（個別のテスト限界と平均テスト限界の両方を含む）。上流のプロセス制御をより堅牢に監視する、強化されたサンプリングを含むがこれに限定されない、改善されたプロセス内品質基準を含めます。この改善により、プロセスのばらつきや製造上の欠陥を早期に検出し、消費者が標準以下の品質の医薬品にさらされるのをどのように防ぐことができるかを説明します。

あなたの会社は、無菌であると称する医薬品の微生物汚染を防止するための、すべての無菌および滅菌プロセスの検証を含む、適切な書面による手順を確立し、従わなかった（21 CFR 211.113 (b)）。

A. 貴社の手順には、分類された重要領域の動的条件下で煙の研究を実施するという要件が含まれていませんでした。「(b)(4) LAF [層流空気流]」が (b)(4) を (b)( 4) 制限付きアクセスバリアシステム ((b)(4)RABS)。移動式 LAF は、動的条件下での煙の研究中には評価されませんでした。たとえば、オペレータはモバイル LAF から (b)(4) タブを取り外し、「(b)(4) LAF」(ISO 7 エリアとして分類される) の下に運び、その後 (b)( 4)RABS。

無菌処理操作を評価および認定し、必要な設計修正を適切に実施するには、徹底した煙の調査が不可欠です。

あなたの回答では、動的条件下で煙の研究を実施するための指示を含めて手順が改訂されたと述べています。あなたは現在、移動式 LAF および「(b)(4) LAF」を含む (b)(4) 浴槽積載プロセスの動的条件下で煙の研究を実施したと述べています。あなたは、非経口医薬品のすべての充填ラインの評価に取り組み、静的および動的条件での煙研究の実施を評価します。

あなたの返答は不十分です。貴社は、移動式 LAF および「(b)(4) LAF」を含む、(b)(4) 浴槽積載プロセスの動的条件下での一方向気流パターンを評価する煙の研究ビデオと報告書を提供していません。

B. 輸送ポートを備えた (b)(4) の (b)(4) サイクルの認定では、製造に使用される (b)(4) の適切な除染と最悪の場合の場所を確保できませんでした。具体的には、(b)(4) に成分を輸送するために使用される (b)(4) 輸送ポート (b)(4) は、(b)(4) の (b)(4) で生物学的指標で評価されていませんでした。）。さらに、研究者は、(b)(4) が資格要件を満たしている (b)(4) に結合する領域の近くで、(b)(4) の (b)(4) が重なって折り畳まれていることを観察しました。この地域が(b)(4)によって再現可能に除染できるかどうかについては言及できなかった。

あなたの回答では、化学的および生物学的指標が (b)(4) の移送ポートの (b)(4) および (b)(4) の (b)(4) に設置されていなかったという観察結果を認めています。我々は、検査中に引用された(b)(4)に関して再適格性評価が実施され、報告書が提供されたことに留意する。あなたは、適切なサンプルの場所についてすべての (b)(4) と (b)(4) を評価することを約束します。あなたは、(b)(4) が適切にサンプリングされていることを確認するために、残りのすべての (b)(4) の認定プロトコルとレポートをレビューすることを約束します。この検査の結果、遡及的レビューを実施し、(b)の(b)(4)の(b)(4)に化学的および生物学的指標を持たない他の5つの(b)(4)を発見しました。 (4) - 除染。

あなたの回答で認められているように、(b)(4) 除染プロセスの潜在的な弱点を特定し評価するには、さらなる評価が必要です。あなたの戦略は化学指標の使用に重点を置いているようです。しかし、生物学的指標は、十分な(b)(4)曝露の保証が不足している可能性のある場所を特定して評価するためのあらゆる評価に不可欠です。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

無菌プロセス、機器、設備に関するすべての汚染危険性の包括的なリスク評価。これには、以下を含む (ただしこれらに限定されない) 独立した評価が含まれます。
o ISO 5 領域内のすべての人的交流
o 機器の配置と人間工学
o ISO 5エリアおよび周囲の部屋の空気の質
o 施設レイアウト
o 人の流れと物の流れ (無菌操作の実施とサポートに使用されるすべての部屋全体)

汚染危険リスク評価の結果に対処するためのタイムラインを含む詳細な修復計画。無菌処理操作の設計と制御に対して行われる具体的な改善について説明します。

データ整合性の修復

貴社の品質システムは、製造する医薬品の安全性、有効性、品質をサポートするデータの正確性と完全性を適切に保証していません。 CGMP に準拠したデータ整合性慣行の確立および遵守に関するガイダンスについては、https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/data-integrity-and で FDA のガイダンス文書「Data Integrity and Compliance With Drug CGMP」を参照してください。 -コンプライアンス-薬物-cgmp-質問と回答

私たちは、貴社が業務を監査し、FDA の要件を満たすのを支援するためにコンサルタントを利用していることを認めます。この手紙への返信として、以下を提供してください。

A. データ記録と報告における不正確さの範囲に関する包括的な調査。調査には以下を含める必要があります。

詳細な調査プロトコルと方法論。評価の対象となるすべての研究所、製造業務、およびシステムの概要。除外することを提案した操作の一部の正当性。
現従業員と元従業員にインタビューして、データの不正確さの性質、範囲、根本原因を特定します。これらのインタビューは資格のある第三者によって実施されることをお勧めします。
施設におけるデータ整合性欠陥の程度の評価。欠落、変更、削除、記録の破壊、非同時的な記録の完成、その他の欠陥を特定します。データ整合性の欠如を発見した施設の業務のすべての部分について説明してください。
テストおよび製造データの整合性欠陥の性質に関する包括的な遡及的評価。潜在的な侵害が特定された分野で特別な専門知識を持つ資格のある第三者が、すべてのデータ整合性の欠如を評価することをお勧めします。
B. 観察された失敗が医薬品の品質に及ぼす潜在的な影響に関する現在のリスク評価。評価には、データ整合性の欠如によって影響を受ける医薬品の放出によって引き起こされる患者へのリスクの分析と、進行中の業務によってもたらされるリスクの分析を含める必要があります。

C. グローバルな是正措置と予防措置計画の詳細を含む、貴社の経営戦略。戦略には次の要素を含める必要があります。

分析データ、製造記録、FDA に提出されるすべてのデータを含む、生成するすべてのデータの信頼性と完全性をどのように確保するかを説明する詳細な是正措置計画。
現在のアクションプランの範囲と深さが調査とリスク評価の結果に見合ったものであるという証拠を含む、データの整合性が失われる根本原因の包括的な説明。データ整合性の失効の責任を負う個人が、引き続き社内の CGMP 関連データまたは医薬品申請データに影響を与えることができるかどうかを示します。
患者を保護し、医薬品の品質を確保するために講じた、または今後講じる措置を説明する暫定措置。顧客への通知、製品のリコール、追加試験の実施、安定性を確保するための安定性プログラムへのロットの追加、医薬品の適用措置、苦情監視の強化。
企業のデータの整合性を確保するために設計された、手順、プロセス、方法、制御、システム、管理監督、および人的資源（トレーニング、人員配置の改善など）に対する修復の取り組みと強化を説明する長期的な対策。
データ整合性修復プロトコルを実行した後の CAPA の有効性評価を支援するために、資格のあるコンサルタントに少なくとも 2 年間にわたって広範な年次監査を実施させるという約束。
データの整合性に関する懸念を報告する従業員の匿名性を維持する完全な権限を持ち、潜在的な侵害を調査する権限を持つ最高整合性責任者を雇用する場合は、FDA に通知してください。
すでに進行中または完了した上記のアクティビティのステータスレポート。

施設での繰り返し観察

2019年7月22日から8月2日までの査察を含む以前の査察で、FDAは同様のCGMP所見を引用した。あなたは、回答の中でこれらの観察に対する具体的な改善策を提案しました。度重なる失敗は、医薬品製造に対する経営陣の監督と管理が不十分であることを示している。

非効率的な品質システム

この手紙の重要な発見は、貴社が CGMP に準拠した効果的な品質システムを運用していないことを示しています。効果的な生産および実験室運営の監督が欠如していることに加えて、貴社の品質部門が適切な権限を行使できていないか、その責任を十分に履行していないことが判明しました。経営陣は、貴社の世界的な製造業務を即時かつ包括的に評価し、貴社のシステム、プロセス、製品が FDA の要件に準拠していることを確認する必要があります。

結論

このレターで引用されている違反は、貴社の製品に関連して貴社の施設に存在する違反の包括的なリストを意図したものではありません。あなたには、違反の原因を調査して特定し、違反の再発やその他の違反の発生を防止する責任があります。

あなたの施設で生産される医薬品の供給に混乱をもたらす可能性のある措置を検討している場合、FDA は、FDA が協力できるよう、直ちに CDER の医薬品不足スタッフ (drugshortages@fda.hhs.gov) に連絡するよう要請します。業務を法律に準拠させるための最も効果的な方法をご案内します。医薬品不足スタッフに連絡することで、21 USC に基づいて医薬品製造の中止または中断を報告する義務を果たすこともできます。 356C(b)。これにより、FDA は、不足を回避し、製品に依存している患者の健康を保護するために必要な措置があれば、それをできるだけ早く検討することができます。

FDA は、2023 年 11 月 14 日に貴社を輸入警告 66-40 に指定しました。

違反がある場合は速やかに修正してください。 FDA は、違反が完全に解決され、CGMP への準拠が確認されるまで、貴社を医薬品製造業者としてリストする新しい申請または補足の承認を保留する場合があります。違反に対する是正措置が完了していることを確認するために再検査する場合があります。

違反に対処しない場合、FDA はインド、グジャラート州アーメダバード、サルケジ - バヴラハイウェイ、マトダ - サナンド、区画番号 457-458 & 191/218P の Intas Pharmaceuticals Limited で製造された製品の入国を引き続き拒否する結果となる可能性があります。 FD&C 法、21 USC のセクション 801(a)(3) に基づいて米国に入国 381(a)(3)。この権限のもとで不純物が含まれていると思われる物品は、その製造に使用された方法および管理が、食品安全法第 501 条(a)(2)(B) の意味の範囲内で CGMP に準拠していないと思われるため、拘留または入場を拒否される場合があります。 FD&C 法、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)。

規制会議の日程を調整するため、この書簡を受け取ってから 5 日以内に Temeka Moore (Temeka.Moore@fda.hhs.gov) に電子メールを送信していただきますようお願いいたします。

この手紙は、当社の調査結果を通知し、上記の問題点に対処する機会を提供します。この手紙を受け取ったら、15 営業日以内にこの事務局に書面で返信してください1。違反に対処し、再発を防ぐために何を行ったかを明記してください。この手紙への返信として、私たちがあなたの活動と実践を継続的に評価する際に考慮する追加情報を提供していただくことができます。 15 営業日以内に是正措置を完了できない場合は、遅延の理由と完了までのスケジュールを明記してください。

Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

あなたの会社は、無菌であると称する医薬品の微生物汚染を防止するための、すべての無菌および滅菌プロセスの検証を含む、適切な書面による手順を確立し、従わなかった（21 CFR 211.113(b)）。

メディアの充填が不十分です

メディアフィルは商業運用を正確にシミュレートできませんでした。当社の検査により、培地充填中にシミュレートされた無菌操作は、酢酸メドロキシプロゲステロン注射用懸濁液 USP、150 mg/mL、1 ml プレフィルドシリンジおよびバイアルの商業的な無菌製造操作を十分に表していないことが判明しました。たとえば、検査のデータは次のことを示しています。

A. 担当者は、約 (b)(4) グラムの滅菌 (b)(4) を調合タンクに手動で追加して (b)(4) までシミュレーションしました。ただし、商業的製造の場合、約 (b)(4) グラムの滅菌医薬品有効成分 (API) が配合タンクに追加されました。このハンド (b)(4) 操作は (b)(4) までを要し、日常的な商業製造中の (b)(4) の変更も含まれていました。

B. 約 (b)(4) グラムの滅菌 (b)(4) を、(b)(4) から (b)(4) の容器に手作業で (b)(4) 密封し、(b)(4) に入れました。詳細 (b)(4)。このプロセスは商業的製造と一致しておらず、約 (b)(4) グラムの滅菌 API が (b)(4) の異なる (b)(4) パウチから (b)( 4)。商業的な製造で使用されるパウチも、以前に開封され、再封された可能性があります。

分注および配合のステップは高リスクのステップであり、これらの操作後に追加の滅菌ステップは行われませんでした。

オペレーターは、長時間にわたる手動集中型の無菌操作を実行していました。したがって、プロセスシミュレーションの期間は、実際の製造プロセスに非常に似ている必要があります。培地充填プログラムが汚染リスク要因を組み込んでおらず、実際の医薬品暴露を厳密にシミュレートしていない場合、プロセス制御と無菌性保証の状態を正確に評価できません。

不適切な無菌動作

無菌 API の分注や配合タンクへの無菌 API の追加など、手動による集中的な無菌操作の培地の充填と煙の調査により、オペレーターによる不十分な無菌技術が明らかになりました。例には以下が含まれますが、これらに限定されません。

作業者は、手袋をした手を (b)(4) の器具を使って (b)(4) の内側から (b)(4) の滅菌容器 (b)(4) に差し込みました。
作業者は、(b)(4)のストッパーを元に戻す前に、(b)(4)のストッパーの製品接触面に触れました。
重要な領域でのオペレーターの動きは、必ずしもゆっくりと意図的に行われているわけではありません。
オペレーターは、開いた滅菌 (b)(4) 容器に複数回手を伸ばしたり、(b)(4) を視覚化するために自分の体に向かって傾けたりするなど、さまざまな活動中に (b)(4) の空気を遮断しました。内部は (b)(4) は滅菌済み (b)(4) です。

あなたの返答は不十分です。 2021 年 11 月に重大なメディアフィルの失敗が発生し、運用における重大な欠陥とリスクが明らかになりました。流通している医薬品の品質と無菌性がこれらの欠陥によって影響を受けるかどうかを評価するためのリスク評価をタイムリーに実行できませんでした。影響を受けたバッチのリコールを開始するまでに 5 か月以上かかりました。欠陥を積極的に特定し、タイムリーで持続可能な是正措置と予防措置（CAPA）を実施しないことは、患者を危険にさらすため容認できません。

2021 年 11 月 30 日をもって、ブロック (b)(4) における酢酸メドロキシプロゲステロン注射用懸濁液プレフィルドシリンジおよびバイアルの製造業務を中止したことを認めます。この決定は、メディア充填失敗調査を通じて特定されたリスクに基づいています。 FDA の検査を受けて、医薬品のすべてのバッチをリコールしました。また、貴社が (b)(4) を備えた新しいブロックに製造業務を移行する意向であることも認めます。

無菌処理を使用して無菌医薬品を製造する際の CGMP 要件を満たすのに役立つ、FDA のガイダンス文書「無菌処理によって生産される無菌医薬品 - 現在の適正製造基準」 (https://www.fda.gov/media/71026/download) を参照してください。

この手紙への返信として、次のことをお知らせください。

生産中に適切な無菌作業とクリーンルームでの動作を確保するための計画。すべての生産バッチに対して日常的かつ効果的な監督監視を確保するための手順を含めます。また、無菌処理およびそのサポート業務中の品質単位 (QU) の監視 (監査など) の頻度についても説明します。
徹底的な遡及的レビューとリスク評価により、不十分な無菌技術とクリーンルームでの動作が医薬品の品質と無菌性にどのような影響を与えたかを評価します。
メディア充填プログラムと CAPA を包括的にレビューして、商業製造の最悪の条件を適切に組み込むなど、正確なシミュレーションを保証します。
あなたの会社のためにコンサルティング機能を実行するサードパーティのリスト。その責任と、その活動が完了するまでの推定期間を含めます。

あなたの会社は、適切なサイズの特別に定義されたエリア内での業務の実行、および無菌処理エリアでの汚染や混同を防止するために必要な別個または定義されたエリアまたはその他の制御システムを備えていませんでした (21 CFR 211.42(c)(10)) 。

クリーンルーム設計

無菌配合と充填に使用される ISO 5 クリーンルームエリアの設計が不十分で、適切な保護が欠如していました。たとえば、部屋 (b)(4) の ISO 5 エリアには、手動による集中的な分注および配合操作中に、滅菌 API を含む滅菌コンポーネントの潜在的な汚染を防ぐための物理的障壁がありませんでした。充填ステーションでの調剤、調合、シリンジの装填中、オペレーターの体と手は滅菌 API のすぐ近くにありました。さらに、オペレーターは、(b)(4) 滅菌コンポーネントを、広い開口部を備えた大きな漏斗を通して調合タンクに手で入れます。煙の研究では、漏斗上およびその周囲で非一方向の再循環空気流が実証されました。

ISO 5 エリアは、無菌医薬品が露出しているため汚染されやすいため、重要です。無菌製造プロセスは、無菌医薬品への汚染の危険を最小限に抑えるように設計され、操作が実行される必要があります。基本的な設計の欠陥や操作における手作業による集中的な介入により、無菌状態を維持する能力が損なわれます。

環境モニタリング

環境条件を監視するための適切なシステムを確立できませんでした。たとえば、部屋 (b)(4) での無菌分注操作のすぐ近くで、実行可能な (表面および空気) 環境モニタリングを実行していませんでした。同様に、無菌 API が配合タンクに手動で追加される環境モニタリングは実行されませんでした。検査中に検討されたデータによれば、この無菌操作は(b)(4)まで続いた。あなたのプロトコルは、これらの場所を環境モニタリングの「高リスク」サンプリングポイントとして特定できませんでした。さらに、人員監視データが適切に収集されていませんでした。

無菌処理環境の制御状態に関する有意義な情報を提供するために、用心深く即応性のある環境および人員監視プログラムを設計する必要があります。非常に手作業が多い無菌作業を含む作業では、バッチ製造条件を適切に監視する適切なタイミングでのサンプリングを重視するなど、より広範な環境および人員監視プログラムが必要になります。

あなたの回答では、環境および人員監視プログラムの不備を認めています。あなたは、観察の影響を受けた医薬品が回収され、観察に関与した特定の充填ライン ((b)(4)) が使用されなくなったと述べています。汚染防止の観点から製造プロセスをマッピングするためのアクションプランの概要を確実に提供します。

品質管理と運用管理が適切なクリーンルームの設計、制御、無菌作業、生産中のクリーンルームの動作をどのように保証するかを適切に説明できません。

この手紙への返信として、次のことをお知らせください。

無菌プロセス、機器、施設に関するすべての汚染危険性の包括的で独立したリスク評価。これには、次のような独立した評価が含まれますが、これらに限定されません。
o ISO 5 領域内のすべての人的交流
o 機器の配置と人間工学
o ISO 5エリアおよび周囲の部屋の空気の質
o 施設レイアウト
o 人の流れと物の流れ (無菌操作の実施とサポートに使用されるすべての部屋全体)

無菌操作ごとにこの包括的な評価を提供します。

汚染危険リスク評価の結果に対処するためのタイムラインを含む詳細な修復計画。無菌処理操作の設計と制御に対して行われる具体的な改善について説明します。
人事および環境監視プログラムの包括的かつ独立したレビュー。これには、これらのプログラムを完全に修復する計画が含まれますが、これに限定されません。たとえば、機密領域における新たなリスクを迅速に検出して対応するために、有意義な継続的なデータが確実に収集されるようにするための、機器、手順、慣行への変更について説明します。また、無菌充填粉末医薬品の製造を十分にサポートするために、適切な非生存粒子モニタリングを実行する計画も含めてください。効果的な修復を確実にするために実行する CAPA 手順の概要を含め、プログラムの実装に関する最新のタイムラインを提供します。

あなたの会社は、医薬品の製造、加工、梱包、または保管において、適切な設計、適切なサイズ、および意図された用途のための操作および洗浄とメンテナンスを容易にするために適切に配置された設備を使用しませんでした（21 CFR 211.63 ）。

粘性非経口医薬品製品の充填に適した機器を特定して使用することができませんでした。不適切に設計されたバイアル充填装置により、シピオン酸テストステロン注射剤 200 mg/mL、1 ml バイアルに大量の異物が混入しました。さらに、貴社の製造部門は、損傷した機器の使用を防ぐための適切な人員慣行と監督監視を確立できませんでした。

製剤の粘性によって生じる摩擦の性質と組み合わせて、充填装置の設計 ((b)(4)) を決定しました。この摩擦により、(b)(4) の移動中に (b)(4) の表面に研磨効果が生じ、充填中に黒っぽい金属粒子がバイアル内に混入しました。これらの(b)(4)は一度破損すると修復できないと説明しました。報道によれば、使用から外されたとされていますが、損傷した (b)(4) は、相互汚染の根本原因として特定されてから約 2 年後の 2022 年 4 月 5 日に承認されたマスター製造バッチ記録に承認済み機器として記載されていました。

特に、損傷した (b)(4) の 1 つ (H102) は、シピオン酸テストステロン注射の多数のバッチを満たすために使用されました。

医薬品の製造には、適切に設計および保守された装置のみが使用されていることを確認するのはあなたの責任です。

私たちの検査の後、あなたが (b)(4) の調査に関連する 5 つの市販のシピオン酸テストステロン注射ロットを自主的に回収したことを認めます。

あなたの返答は不十分です。あなたの回答では、損傷した不適切な設計の (b)(4) の継続使用を可能にした変更管理システムの欠陥に対処できていません。あなたの回答では、損傷した (b)(4) は分離され、シピオン酸テストステロン注射の充填には使用されなかったが、製造バッチ記録から誤って削除されなかったと述べています。また、関連する (b)(4) (H102) は再調整され、使用に耐えられるものであると述べています。しかし、貴社は検査中に、これらの損傷した (b)(4) は修復できないと指摘し、適切に設計されていないことを認めました。また、あなたの回答には、(b)(4)および(b)(4)を含む製造装置の設計とライフサイクル管理を徹底的に評価するリスク評価が含まれていませんでした。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

CAPA 計画では、施設や設備の (企業および地域の) 日常的かつ注意深く運用管理の監視を実施します。この計画は、特に、機器/施設の性能上の問題の迅速な検出、効果的な修理の実行、適切な予防保守スケジュールの順守、機器/施設インフラストラクチャのタイムリーな技術アップグレード、適切な資格を持つ生産管理要員、およびシステムの改善を確保する必要があります。継続的な経営レビュー。また、計画では、企業ネットワーク全体で適切なアクションが確実に実行されるようにする必要があります。
意図された用途に対する機器の適合性に対処する徹底的な評価とリスク評価。機器が適切な設計であるかどうかの判断と、継続的な制御とメンテナンスのための堅牢なプログラムを含める必要があります。また、品質保証がこれらの重要な目的を達成するために運用で使用されるシステムの有効性をどのように監督するかについても説明します。
製造バッチ記録の独立した遡及レビューにより、(b)(4) または (b)(4) によって製造された欠陥のある (b)(4) が充填作業中に使用されていないことを確認します。
この書簡の日付時点で使用期限内にある無菌医薬品の変色および微粒子に関する、関連する調査を含むすべての苦情の独立した遡及的レビュー。医薬品の製品名、バッチ番号、製造日、ライン番号、苦情の概要、考えられる根本原因の説明、CAPA 計画、CAPA のステータスを含めます。
苦情システムの独立した包括的なレビュー。システムの不備と、それに対応する必要な CAPA を特定します。
変更管理システムの包括的かつ独立した評価。この評価には、変更が適切に正当化され、評価され、QU による受け入れの最終決定に至るまでレビューされていることを確認するための手順が含まれますが、これに限定されません。変更管理プログラムには、変更の有効性を判断するための規定を含める必要があります。

あなたの会社は、バッチがすでに配布されているかどうかにかかわらず、バッチまたはそのコンポーネントの仕様を満たすための説明できない不一致または失敗を徹底的に調査しませんでした (21 CFR 211.192)。

クリーンルームの水漏れに関する調査は、適切な CAPA が欠如しており、影響を受ける可能性のある他のバッチにも拡張できなかったため、不十分でした。

たとえば、水はサービスフロアから暖房、換気、空調 (HVAC) のダクト床を通って ISO 5 充填エリアの真上の天井に漏れました。あなたの調査報告書には、古い穴の開いた床からの漏れによりサービスフロアに水が溜まっていることが記載されています (b)(4)。次いで、水は、酢酸メドロキシプロゲステロン注射用懸濁液USPが製造される無菌充填室に入る前に、(b)(4)の隔壁天井上に集められた。担当者はサービスフロアにかなりの水が溜まっていることを確認しました。

天井の隙間を密閉しましたが、修理後にサービスフロア、(b)(4) LAF の天井、および HVAC ダクトの床にカビの発生や水による損傷がないか十分に検査しませんでした。また、漏洩が観察された約 2 か月前の (b)(4) の最後の予防保守以来、この部屋で製造された酢酸メドロキシプロゲステロン注射用懸濁液 USP の影響を受ける可能性のあるバッチに調査範囲を拡大することもできませんでした。

あなたの返答では、漏洩が観察された日までに隔離されていたと述べています。あなたは、調査によって他のバッチへの漏洩の影響が評価されていないことを認めます。この調査に関係のない事象により、このラインで製造された酢酸メドロキシプロゲステロン注射用懸濁液 USP、150 mg/mL、1 mL バイアルのすべての市販バッチについて、2022 年 5 月 17 日にリコールを開始しました。

あなたの返答は不十分です。私たちは、貴社がこの特定の漏水に対処するための措置を開始したことを認めますが、貴社の調査では、施設の損傷や、水漏れや湿気によって施設内に残る可能性のある微生物（特に真菌）汚染の可能性には十分に対処できませんでした。

このレターへの返信として、逸脱、矛盾、苦情、OOS の結果、障害を調査するために、システム全体の包括的で独立した評価を提供してください。このシステムを修復するための詳細なアクションプランを提供します。アクションプランには、調査能力、範囲の決定、根本原因の評価、CAPA の有効性、品質保証部門の監視、および文書化された手順の大幅な改善が含まれる必要がありますが、これらに限定されません。貴社が調査のすべての段階が適切に実施されることをどのように保証するかについて説明します。

あなたの会社は、安全性、アイデンティティ、強度、品質、公式またはその他の確立された要件を超えた医薬品の純度 (21 CFR 211.67(a))。

医薬品製造に使用される機器の適切な清掃とメンテナンスを怠った。例えば：

A. 当社の調査員は、(b)(4) 1 がきれいであると確認された後、目に見える残留物を観察しました。また、(b)(4) 1 に (b)(4) が取り付けられている隙間の中に、着色された粒子とペレットが観察されました。検査中の分析テストにより、ペレットに (b)(4) API が含まれていることが確認されました。

機器の洗浄記録には、タイプ B の洗浄が (b)(4) 1 で実行されたことが示されています。これは、以前の医薬品の完全な除去として定義され、(b)(4) の解体が含まれます。

B. 調査員は、(b)(4) 1 ボウル II の製品接触面に多数の傷やへこみを観察しました。また、(b)(4)4の(b)(4)を接続する(b)(4)のガスケットの上部に、光沢のある金属片が観察されました。

機器の洗浄やメンテナンスが不十分であると、二次汚染や医薬品の品質低下につながる可能性があります。

あなたの回答では、技術スタッフが不在だったため、(b)(4) は洗浄プロセス中に分解されなかったと述べています。残留物と粉末は、以前に製造された医薬品（同じ薬）からのものでした。また、(b)(4) のガスケット上の光沢のある破片が (b)(4) であることを確認し、金属破片の脱落は組み立ておよび分解のプロセス中に発生した可能性が高いと述べました。あなたは、この観察に応じて実行された (b)(4) のプロトコルに基づく目視検査では同様の所見は得られなかったと述べています。

あなたの返答は不十分です。あなたは影響評価が進行中であり、最後のキャンペーン以降に製造されたバッチは保留中であると述べています。ただし、損傷した機器や清掃が不十分な機器がどのくらいの期間使用されていたかについては情報を提供しません。また、そのような装置を使用して製造および流通される医薬品のリスク評価も提供しません。

あなたの回答は、(b)(4) 錠剤、(b)(4) mg、および (b)(4) 錠剤 (b) の汚れ、斑点、斑点に関して 2020 年 1 月以降に確認された苦情に十分に対処できていません。 )(4)mg製剤。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

相互汚染の危険性の範囲を評価するための、洗浄効果の包括的かつ独立した遡及的評価。残留物の特定、不適切に洗浄された可能性のあるその他の製造設備、および相互汚染された医薬品が流通のために放出された可能性があるかどうかの評価が含まれます。評価では、洗浄手順と実践の不備を特定し、複数の医薬品の製造に使用される製造装置の各部分を対象とする必要があります。
CAPA 計画は、清掃プログラムの遡及的評価に基づいており、清掃のプロセスと実践に対する適切な改善、完了までのスケジュールが含まれます。機器洗浄のライフサイクル管理のプロセスにおける脆弱性の詳細な概要を提供します。洗浄効果の強化など、洗浄プログラムの改善点について説明します。すべての製品および機器の適切な洗浄実行の継続的な検証が改善されました。およびその他の必要な修復。
製品の異物混入に関する調査および苦情に対する独立したレビュー。レビューでは、異物の発生源、製品に関連するリスク、適切な調査と CAPA を含むがこれらに限定されない、プログラムを包括的に評価する必要があります。
使用期限内で非専用の (b)(4) 機器で製造された医薬品の汚染を検査するためのプロトコル。
QU が効果的に機能するための権限とリソースが確実に与えられるようにするための、包括的な評価および修復計画。評価には以下の評価も含まれますが、これらに限定されません。
o あなたの会社が使用する手順は堅牢かつ適切かどうか
o 適切な慣行の順守を評価するための、業務全体にわたる QU の監督に使用される十分な規定
o QU の処分決定の前に、各バッチとその関連情報の効果的かつ完全な最終レビューが実施されているかどうか
o 調査の監督と承認の実施、ならびにすべての製品の同一性、強度、品質、純度を確保するための他のすべての QU の義務の遂行

非効率的な品質システム

この手紙の重要な発見は、貴社が CGMP に準拠した効果的な品質システムを運用していないことを示しています。信頼性の高い施設や機器を確保するための生産業務の効果的な監督が欠如していることに加えて、貴社の QU にはその責任を遂行するためのリソースまたは権限が不十分であることが判明しました。さらに、企業のすべてのレベルが主要な品質リスクを効果的に特定できるようにするための内部コミュニケーションやシステムが経営陣によって導入されておらず、必要なときにいつでも上級管理職に速やかにエスカレーションされるようになっていました。貴社の世界的な製造業務を直ちに包括的に評価し、製造されたシステム、プロセス、製品が FDA の要件に準拠していることを確認する必要があります。

堅牢かつ効果的な品質システムを確実に機能させるには、上級管理職のリーダーシップの役割が重要です。 CGMP 規制 21 CFR、パート 210 および 211 の要件を満たすための品質システムおよびリスク管理アプローチの導入については、FDA のガイダンス文書「医薬品 CGMP 規制に対する品質システムのアプローチ」を参照してください (https://www.fda.gov/media/71023)。 /ダウンロード。

CGMP コンサルタント推奨

貴社で特定した違反の性質に基づき、貴社が CGMP 要件を満たせるよう支援するために、21 CFR 211.34 に規定されている資格のあるコンサルタントに依頼することを強くお勧めします。

コンサルタントを利用しても、CGMP に準拠する会社の義務が軽減されるわけではありません。貴社の経営陣は、CGMP コンプライアンスの継続を確保するために、すべての欠陥とシステム上の欠陥を解決する責任を負い続けます。

結論

FDA は、2022 年 12 月 7 日に貴社を輸入警告 66-40 に指定しました。

違反に対処しない場合、FDA が FD&C 法、21 U.S.C. のセクション 801(a)(3) に基づいて、サンファーマシューティカルインダストリーズ社 (ハロール) で製造された製品の米国への入国を拒否される可能性もあります。 381(a)(3)。この権限のもとで不純物が含まれていると思われる物品は、その製造に使用された方法および管理が、食品安全法第 501 条(a)(2)(B) の意味の範囲内で CGMP に準拠していないと思われるため、拘留または入場を拒否される場合があります。 FD&C 法、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)。

この手紙は、当社の調査結果を通知し、上記の問題点に対処する機会を提供します。この手紙を受け取ったら、15 営業日以内にこの事務局に書面で返信してください。違反に対処し、再発を防ぐために何を行ったかを明記してください。この手紙への返信として、私たちがあなたの活動と実践を継続的に評価する際に考慮する追加情報を提供していただくことができます。 15 営業日以内に是正措置を完了できない場合は、遅延の理由と完了までのスケジュールを明記してください。規制会議のスケジュールを設定するには、この手紙の受信後 5 日以内に CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov に電子メールを送信するようお願いします。

K. Boeun Pharmaceutical Co., Ltd.

あなたの会社は、医薬品の各成分の同一性を確認するための少なくとも 1 つのテストを実施していませんでした (21 CFR 211.84(d)(1))。

(b)(4)を含む一般用医薬品を製造しているとします。あなたが提供した記録と情報に基づくと、ジエチレングリコール (DEG) またはエチレングリコール (EG) 汚染のリスクが高い入荷部品の各ロットの各出荷を適切にテストしたことを証明していません。これらには、医薬品の製造に使用したグリセリンおよびソルビトール溶液の適切な正体を判断するためのテストが含まれますが、これらに限定されません。本人確認テスト

これらおよび他の特定の高リスク薬物成分 1 には、その成分が DEG または EG のレベルに関連する安全限界を満たしていることを確認するために、米国薬局方 (USP) の限界試験が含まれています。これらの有害な不純物を検出する USP 識別検査を使用して各ロットの出荷ごとに識別検査を実行しなかったため、医薬品の製造で使用するこれらの成分の許容性を保証できませんでした。

DEG または EG で汚染された原材料の使用により、世界中で人体にさまざまな致死的な中毒事件が発生しています。高リスクの成分を含む医薬品を製造する際の CGMP 要件を満たすのに役立つように、FDA のガイダンス文書「ジエチレングリコールおよびエチレングリコールのグリセリン、プロピレングリコール、マルチトール溶液、水素化デンプン加水分解物、ソルビトール溶液、およびその他の高リスク薬物成分のテスト」を参照してください。 DEG または EG 汚染については、https://www.fda.gov/media/167974/download を参照してください。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

医薬品の製造に使用される高リスク医薬品成分のすべてのロットについて、この書簡の日付から 30 暦日以内に DEG および EG 検査結果を提供するという約束が維持されます。あるいは、成分ロットの保管が利用できない場合は、関係するすべての完成医薬品バッチの保管サンプル検査を実行して、DEG および EG の存在を確認します。
DEG または EG 汚染のリスクのある成分を含む有効期限内の医薬品の完全なリスク評価。汚染されたロットに対する顧客への通知や製品のリコールなど、DEG または EG を含む可能性のあるすべての成分および関連医薬品の安全性を判断するために、迅速かつ適切な措置を講じます。将来的にサプライチェーンを確保するための追加の適切な是正措置および予防措置 (CAPA) を特定します。これには、入荷するすべての原材料ロットが完全に認定された製造業者からのものであり、危険な不純物が含まれていないことを保証することが含まれますが、これに限定されません。この手紙への返信でこれらの行動について詳しく説明してください。
各コンポーネントのロットが、同一性、強度、品質、純度に関するすべての適切な仕様に適合しているかどうかをテストする方法の説明。各コンポーネントのロットの強度、品質、純度をテストするのではなく、サプライヤーの分析証明書 (COA) の結果を受け入れる場合は、初期検証と定期的な再検証を通じてサプライヤーの結果の信頼性を確実に確立する方法を指定してください。。さらに、入荷するコンポーネントのロットごとに少なくとも 1 つの特定の同一性テストを常に実施するという約束を含めます。グリセリン、プロピレングリコール、および特定の追加の高リスク成分の場合、これには USP モノグラフのパート A、B、および C の性能が含まれることに注意してください。
製造での使用が許容されるかどうかを判断するために、高リスクの医薬品成分の入荷ロットごとにテストするために使用する化学品質管理仕様。
貴社の材料システムを包括的かつ独立してレビューし、コンポーネント、コンテナ、クロージャーのすべてのサプライヤーがそれぞれ適格であるかどうか、また材料に適切な有効期限または再試験日が割り当てられているかどうかを判断します。レビューでは、不適切なコンポーネント、容器、および蓋の使用を防止するために、搬入される材料の管理が適切であるかどうかも判断する必要があります。
製造する医薬品を試験する契約施設の資格を取得し、監督するためのプログラムの概要。
各コンポーネントメーカーの COA の信頼性を評価するために、すべてのコンポーネントをテストして得られた結果の概要。この COA 検証プログラムを説明する標準操作手順 (SOP) を含めます。

あなたの会社は、すべての成分、医薬品の容器、蓋、仕掛品、包装材料、ラベル、および医薬品を承認または拒否する責任と権限を持つ適切な品質管理部門を確立できませんでした (21 CFR 211.22(a)) ）。

あなたが提供した記録と情報は、貴社の品質部門 (QU) が医薬品製造業務の品質を監督する責任を効果的に発揮していないことを示しています。具体的には、貴社の QU は、材料システム内のコンポーネントの承認または拒否においてその権限を適切に行使していませんでした。

あなたの QU は、その権限と責任を完全に行使する責任があります。 FDA は、貴社の QU が、生産、施設および装置、実験室管理、および包装およびラベル表示システムを含む他の CGMP 業務に関しても適切な監督を行っていない可能性を懸念しています。

CGMP 規制 21 CFR、パート 210 および 211 の要件を満たすための品質システムおよびリスク管理アプローチの導入については、FDA のガイダンス文書「医薬品 CGMP 規制に対する品質システムのアプローチ」を参照してください (https://www.fda.gov/media/71023/download)。。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

QU が効果的に機能するための権限とリソースが確実に与えられるようにするための、包括的な評価および修復計画。評価には以下も含める必要がありますが、これらに限定されません。
o あなたの会社が使用する手順が堅牢かつ適切であるかどうかの判断
o 適切な慣行の順守を評価するための、業務全体にわたる QU の監視の規定
o QU の処分決定前の各バッチとその関連情報の完全かつ最終的なレビュー
o すべての製品の同一性、強度、品質、純度を確保するための調査およびその他すべての QU 義務の監督と承認

CGMP コンサルタント推奨

あなたの会社で特定された違反の性質に基づいて、あなたの会社が米国向けの医薬品の製造を再開する場合は、21 CFR 211.34 に規定されている資格のあるコンサルタントを雇って、あなたの業務を評価し、CGMP 要件を満たすようあなたの会社を支援する必要があります。市場。資格のあるコンサルタントは、FDA に対する企業の準拠状況の解決を追求する前に、CGMP 準拠のための業務全体の包括的な 6 システム監査 2 を実行し、CAPA の完了と有効性を評価する必要もあります。

結論

このレターで引用されている違反は、貴施設に存在する違反の包括的なリストを意図したものではありません。あなたには、違反の原因を調査して特定し、違反の再発やその他の違反の発生を防止する責任があります。

FDA は、2023 年 8 月 11 日に貴社を輸入警告 66-40 に指定しました。

違反に対処しないと、FDA が輸出証明書の発行を保留する可能性もあります。 FDA は、違反が完全に解決され、CGMP への準拠が確認されるまで、貴社を医薬品製造業者としてリストする新しい申請または補足の承認を保留する場合があります。当社は、お客様の施設を検査して、違反に対処するための是正措置を完了していることを確認する場合があります。

この手紙は、当社の調査結果を通知し、上記の問題点に対処する機会を提供します。この手紙を受け取ったら、30 営業日以内にこの事務局に書面で返信してください。違反に対処し、再発を防ぐために何を行ったかを明記してください。この手紙への返信として、私たちがあなたの活動と実践を継続的に評価する際に考慮する追加情報を提供していただくことができます。 15 営業日以内に是正措置を完了できない場合は、遅延の理由と完了までのスケジュールを明記してください。

Orchid Lifesciences

あなたの会社は、医薬品の各成分の同一性を確認するための少なくとも 1 つのテストを実施していませんでした (21 CFR 211.84(d)(1))。

あなたは、歯磨き粉や局所鎮痛剤など、いくつかの市販薬 (OTC) 製品を製造しています。あなたが提供した記録と情報に基づくと、ジエチレングリコール (DEG) またはエチレングリコール (EG) 汚染のリスクが高い入荷部品の各ロットの各出荷を適切にテストしたことを証明していません。これらには、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール溶液のテストが含まれますが、これらに限定されません。これらは、医薬品の製造時にそれらの適切な正体を判断するために使用されます。これらおよびその他の特定の高リスク薬物成分の同一性試験 1 には、その成分が DEG または EG レベルの関連する安全限界を満たしていることを確認するための、米国薬局方 (USP) の限界試験が含まれます。これらの有害な不純物を検出する USP 識別検査を使用して各ロットの出荷ごとに識別検査を実行しなかったため、医薬品の製造で使用するこれらの成分の許容性を保証できませんでした。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

医薬品の製造に使用される高リスク医薬品成分のすべてのロットについて、この書簡の日付から 30 暦日以内に DEG および EG 検査結果を提供するという約束が維持されます。あるいは、成分ロットの保管が利用できない場合は、関係するすべての完成医薬品バッチの保管サンプル検査を実行して、DEG および EG の存在を確認します。
DEG または EG 汚染のリスクのある成分を含む有効期限内の医薬品の完全なリスク評価。 DEG または EG を含む可能性のある成分のすべてのロットおよび関連する医薬品の安全性を判断するために、汚染されたロットに対する顧客への通知や製品のリコールなど、迅速かつ適切な措置を講じます。将来的にサプライチェーンを確保するための追加の適切な是正措置および予防措置 (CAPA) を特定します。これには、入荷するすべての原材料ロットが完全に認定された製造業者からのものであり、危険な不純物が含まれていないことを保証することが含まれますが、これに限定されません。この手紙への返信でこれらの行動について詳しく説明してください。
各コンポーネントのロットが、同一性、強度、品質、純度に関するすべての適切な仕様に適合しているかどうかをテストする方法の説明。各コンポーネントのロットの強度、品質、純度をテストするのではなく、サプライヤーの分析証明書 (COA) の結果を受け入れる場合は、初期検証と定期的な再検証を通じてサプライヤーの結果の信頼性を確実に確立する方法を指定してください。。さらに、入荷するコンポーネントのロットごとに少なくとも 1 つの特定の同一性テストを常に実施するという約束を含めます。グリセリン、プロピレングリコール、および特定の追加の高リスク成分の場合、これには USP モノグラフのパート A、B、および C の性能が含まれることに注意してください。
製造での使用が許容されるかどうかを判断するために、高リスクの医薬品成分の入荷ロットごとにテストするために使用する化学品質管理仕様。
貴社の材料システムを包括的かつ独立してレビューし、コンポーネント、コンテナ、クロージャーのすべてのサプライヤーがそれぞれ適格であるかどうか、また材料に適切な有効期限または再試験日が割り当てられているかどうかを判断します。レビューでは、不適切なコンポーネント、容器、および蓋の使用を防止するために、搬入される材料の管理が適切であるかどうかも判断する必要があります。

あなたの会社は、すべての成分、医薬品の容器、蓋、仕掛品、包装材料、ラベル、および医薬品を承認または拒否する責任と権限を持つ適切な品質管理部門を確立できませんでした (21 CFR 211.22(a)) ）。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

CGMP コンサルタント推奨

結論

FDA は、2023 年 3 月 23 日に貴社を輸入警告 66-40 に指定しました。

Baxter Healthcare Corporation /

あなたの会社は、バッチがすでに配布されているかどうかにかかわらず、バッチまたはそのコンポーネントの仕様を満たすための説明できない不一致または失敗を徹底的に調査しませんでした (21 CFR 211.192)。

エンドトキシン検査と 100% 自動化された外観検査システムに関する適切な調査を実施しませんでした。徹底的ではない調査、適切な範囲に拡大された調査、または科学的に裏付けられた根本原因に基づいた調査が実施されました。適切な是正措置と予防措置 (CAPA) を特定して実行しませんでした。具体的には、

貴社は、動態比濁分析 (KTA) 法の実行に使用された 1 つ以上のウェルで粒子状物質が発見されたため、最終製品に対する複数のエンドトキシン検査を無効にしました。あなたは粒子状物質の特徴を明らかにすることができず、空気ダクトや分析のすぐ近くにいる職員によって行われる活動などの環境および実験室の条件が粒子状物質の原因であると考えました。粒子状物質の発生源を明確に特定せず、影響を受ける可能性のある操業の範囲（潜在的な製造原因を含む）を定義し、科学的に正当化された CAPA を適時に実施していませんでした。
前回の査察（2022年5月）において、FDAは貴社を、KTA分析中に1つ以上のウェルにおける特徴づけられていない粒子汚染を理由に無効としたこれらおよびその他の同様の規格外（OOS）エンドトキシン検査に関する調査が不十分であるとして貴社を引用しました。貴社との 2022 年 10 月 5 日の規制会議に先立って、および貴社との会議中に、OOS エンドトキシンの結果またはエンドトキシン検査の逸脱に関連する調査の遡及的評価を実施するよう依頼しました。現在の査察中、担当者は、これらの調査は再開されず、再評価も行われないと説明しました。 OOS エンドトキシン結果調査に関連するエンドトキシン調査の遡及的評価を実施するために第三者コンサルタントを雇用しましたが、2022 年 5 月の査察中に引用された調査を第三者コンサルタントに提供しませんでした。また、2021 年と 2022 年に生成された約 20 件の無効な臨床検査が評価に含まれていることを保証していませんでした（2022 年 5 月の検査以降の複数の調査を含む）。

あなたの会社は、注射用医薬品中の粒子状物質を含む既知の欠陥を検出するための (b)(4) 自動検査機の故障を適切に調査しませんでした。使用中に既知の欠陥を検出する機械の能力に重大な欠陥があることを示すデータにもかかわらず、あなたは商業的に流通する製品（たとえば、(b)(4) の射出物のいくつかのバッチなど）を検査するために (b)(4) 自動検査機を使用し続けました。 (b)(4) mg/mL USP)。注目すべき点は、長期間にわたって微粒子汚染を含むさまざまな欠陥を検出するためにこの自動外観検査システムに全面的に依存しており、すべての欠陥に対して 100% 手動による外観検査を実行していなかった点です。

欠陥キットの課題では、不合格率やその他の欠陥が示されました。たとえば、2022 年 10 月の異議申し立てでは、(b)(4) mL 琥珀色のガラスバイアル内の他の「暗い」粒子よりも検出率が低いにもかかわらず、(b)(4) 粒子の使用が除外されました。この課題では、(b)(4) μm という高度に検出可能な粒子範囲も使用されましたが、それでも検出と能力の問題が示されました。 (b)(4) 自動検査機と同様の課題では、市販の検査パラメータを利用しました。これらの検出の問題について適切な調査を開始しませんでした。あなたは、(b)(4) 自動検査機で目視検査された滅菌注射剤バッチに目に見える粒子が含まれていないという十分な保証を欠いていました。

あなたの返答は不十分です。あなたの会社は、2017 年 7 月 27 日から 8 月 4 日までのこの施設の査察の終了後、および 7 月にあなたの会社に送られた警告書に応じて、調査の実施に関連する手順と実践の改善を評価し、実行することを以前に約束しました。また、2022 年 10 月 5 日の規制会議後のエンドトキシン検査の OOS 結果と逸脱の頻度に対処するための重要な CAPA 活動についても報告しました。

あなたは、2023 年 2 月 17 日、直近の査察の終了時に発行されたフォーム FDA 483 に対する回答で、調査手順をさらに改訂することを約束しました。

しかし、再発する永続的な問題についてタイムリーな調査を実施しなかったことに適切に対処していません。あなたの回答は、約 5 年間 (2022 年 10 月まで) の注射用医薬品の全数目視検査のための不十分な (b)(4) 設備の使用と、あなたの研究室におけるエンドトキシンまたは粒子で汚染された過剰な数のサンプルの使用に適切に対処していませんでした。。

当社では、100% 手動の目視検査プログラムを強化するために、微粒子の自動目視検査の使用を推奨しています。自動化された方法は、さまざまな条件、機械の設定、容器の蓋のサイズ、欠陥の種類、その他の変数の下で、その機能と堅牢性について厳密に研究する必要があります。さらに、自動微粒子検査を使用しても、他のさまざまな属性 (亀裂など) を 100% 手動で目視検査する必要性がなくなるわけではありません。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

2018 年 1 月 1 日以降の各エンドトキシン検査無効事象を徹底的に調査し、エンドトキシン結果無効の再発を防ぐために必要なすべての CAPA を実装するまで、貴社の施設で製造されたすべての最終製品のロットについて認定検査機関によるエンドトキシン分析を受けるという書面による約束。これには、微粒子やピペッティングの問題に対する CAPA の有効性を保証することが含まれますが、これに限定されません。
米国で流通する使用期限内にある製品に使用される、粒子状物質の存在を含む欠陥がないか滅菌注射薬の目視検査を行うためのシステムの包括的で独立した評価および修復計画。評価には、合否基準、人材トレーニング、監督、設備と人材の資格、設備のメンテナンス、プロセスの検証とそれらを管理する手順を含める必要があります。各修復活動が完了する日付と、計画の有効性の定期的な独立した再評価を含む、詳細な修復行動計画を提供します。
CAPA プログラムのための独立したサードパーティの評価および修復計画。プログラムに効果的な根本原因分析が含まれているかどうか、CAPA の有効性を確保しているかどうか、調査傾向を分析しているかどうか、必要に応じて CAPA プログラムを改善しているかどうか、最終的な品質単位の決定を実施しているかどうか、経営陣による完全なサポートがあるかどうかを評価するレポートを提供します。
元の調査が元の結果の無効化をもたらしたかどうかに関係なく、米国で配布された粒子状物質調査の遡及的レビューのための第三者プロトコルおよび実行されたプロトコルの最終報告書で、有効期限内に配布されます。プロトコルには、調査の徹底的さの評価を含める必要があります。根本原因の割り当てと科学的正当化。 CAPA 実装の文書化、および CAPA の有効性の文書化。

あなたの会社は、機器の清掃とメンテナンスに関する適切な書面による手順を確立し、従わなかった（21 CFR 211.67(b)）。

FDA の調査官は、容器はきれいであると文書化されているにもかかわらず、非専用の充填機に供給するために使用される (b)(4) L バルク溶液保持タンクの底に白い斑点を観察しました。その後、白い斑点を分析し、最大 (b)(4) 百万分率 (ppm) のレベルで (b)(4) (この装置で以前に処理された製品) として特定しました。洗浄後の残留物の制限は、(b)(4) ppm を超えてはなりません。

あなたの返答は不十分です。あなたは洗浄手順を修正し、清浄度の目視検査を実施する前に容器が乾燥していることを要求し、洗浄および(b)(4)の活動後に覗き窓による容器内部の目視検証を実施しましたが、科学的根拠を提供していませんでした。目視検査を使用して、(b)(4) ppm のレベルまで残留物が除去されていることを確認します。あなたの回答では、(b)(4) 注入ではなく、(b)(4) 注入がこの容器で処理される「最悪の製品」であると指摘しましたが、この洗浄逸脱が製品に与える影響を評価するための包括的な調査は提供していませんでした。以前にこの装置および他の非専用装置で製造された製品。また、機器の洗浄プログラムの体系的な評価も提案しませんでした。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

相互汚染の危険性の範囲を評価するための、洗浄効果の包括的かつ独立した遡及的評価。残留物の特定、不適切に洗浄された可能性のある他の製造装置、および相互汚染された製品が流通のために放出された可能性があるかどうかの評価が含まれます。評価では、洗浄手順と実践の不備を特定し、複数の製品の製造に使用される各製造装置を対象とする必要があります。
CAPA 計画は、清掃プログラムの遡及的評価に基づいており、清掃のプロセスと実践に対する適切な改善、完了までのスケジュールが含まれます。機器洗浄のライフサイクル管理のプロセスにおける脆弱性の詳細な概要を提供します。洗浄効果の強化など、洗浄プログラムの改善点について説明します。すべての製品および機器の適切な洗浄実行の継続的な検証が改善されました。およびその他の必要な修復。

貴社は、貴社が製造する医薬品が、その製品が主張する、または所有していると表明されている同一性、強度、品質、純度を確実に有し、貴社の書面による製造および製造手順のすべてに従うことを保証するための、製造およびプロセス管理に関する適切な書面による手順を確立していませんでした。プロセス管理手順 (21 CFR 211.100(a) および (b))。

貴社の滅菌注射用医薬品の目視検査プログラムは、貴社の施設で製造された最終製品が、粒子状物質が含まれていないことなど、意図された品質特性を備えていることを十分に保証するものではありません。例えば、

担当者は、文書化された手順で要求される最小時間未満で、滅菌注射可能ユニットの 100% 手作業による目視検査を実施しました。
目視検査プロセスを認定するために使用される欠陥キットから (b)(4) の粒子を含むバイアルを除去することに対する科学的正当性が不足していました。たとえば、(b)(4) mL 琥珀色のバイアルでは、(b)(4) の粒子は (b)(4) のストッパー粒子よりも再現性よく検出するのが困難でしたが、(b)(4) のみを使用することを選択しました。欠陥キット内のストッパー粒子。
あなたの返答は不十分です。あなたは、100% 手動による目視検査中に「ペーシング装置」を使用し、監督者に検査時間を定期的に確認するよう要求することを約束します。ペーシングデバイスの説明を提供していないか、ペーシングデバイスの実装後にオペレーターを再認定するためのコミットメントがありません。さらに、(b)(4) 全体を通じてオペレーターのパフォーマンスを評価することを約束しませんでした。

あなたはまた、成功した認定プログラムでは「さまざまなタイプや形態の粒子を区別し識別する検査員の能力」を評価していないと述べています。ただし、さまざまな種類、形態、サイズの微粒子欠陥を再現可能に検出できることが重要です。

この書簡への回答として、貴施設から米国に流通され、目に見える粒子が本質的に含まれていないという要件を満たす有効期限内に残っている滅菌注射薬の各ロットについて、包括的で独立した評価を提供してください。評価には、滅菌注射薬の目視検査用システムの独立した評価で特定されたギャップやその他の欠陥も考慮する必要があります。

あなたの会社は、医薬品の製造、加工、梱包、または保管において、適切な設計、適切なサイズ、および意図された用途のための操作および洗浄とメンテナンスを容易にするために適切に配置された設備を使用しませんでした（21 CFR 211.63 ）。

あなたの施設で最終滅菌医薬品の製造に使用される機器は、適切に設計または保守されていません。当社の検査により、損傷した金属およびプラスチック部品、ボルトのねじ山が摩耗して開いたバイアルが露出していること、開いたバイアルの近くで作業を行うために従業員が滅菌処理ラインのコンベアの下に身を潜める必要があるプロセスフロー（例： )(4)充填ライン)。

あなたの返答は不十分です。あなたは、(b)(4) 充填ラインのねじ付きボルト (b)(4) を、開いたバイアルにねじ山が露出しない別の部品と交換することを約束しましたが、生産室と生産設備を評価することは約束しませんでした。開いたバイアル付近での粒子状物質の発生につながる可能性のある摩耗、損傷、または不適切な設計。また、キャッピング機のアウトフィードに (b)(4) コンベアを設置し、2 つの充填ライン ((b)(4) および (b)(4)) の充填エリアとキャッピングエリアを統合することも計画していますが、それはしませんでした。施設の生産ラインの包括的な評価を実行し、生産ラインが適切に設計および制御されていることを確認することに努めてください。

この手紙への返信として、以下を提供してください。

施設のレイアウト、機器の配置と人間工学、人員と資材の流れを含む、各滅菌医薬品生産ラインの設計の包括的で独立した評価。評価の結果に対処するためのタイムラインを含む詳細な修復計画を提供します。滅菌処理操作の設計と制御に対して行われる具体的な改善について説明します。改善の有効性を評価する計画を含めます。
交換部品を含む機器の状態、および機器のメンテナンスに関連する手順と実践の包括的かつ独立した評価。各修復活動が完了する日付と計画の有効性の定期的な評価を含む、詳細な修復アクションプランを提供します。

非効率的な品質システム

この手紙の重要な発見は、貴社が CGMP に準拠した効果的な品質システムを運用していないことを示しています。効果的な生産監視の欠如に加えて、貴社の品質部門が適切な権限を行使できていないか、その責任を十分に履行していないことが判明しました。経営陣は、貴社の世界的な製造業務を即時かつ包括的に評価し、貴社のシステム、プロセス、製品が FDA の要件に準拠していることを確認する必要があります。

プロセス制御

あなたの会社には、安定した製造業務と一貫した医薬品の品質を確保するためのプロセス制御を監視する適切な継続的プログラムがありません。

FDA がプロセス検証の適切な要素とみなす一般原則とアプローチについては、https://www.fda.gov/files/drugs/published/Process-Validation--General-Principles- で FDA のガイダンス文書「プロセス検証: 一般原則と実践」を参照してください。 and-実践.pdf。

CGMP コンサルタント推奨

貴社で特定した違反の性質に基づき、また、繰り返される違反を是正しなかったことから、貴社が CGMP 要件を満たすのを支援するために、貴社から独立した、21 CFR 211.34 に規定されている資格を持つコンサルタントに依頼することを強くお勧めします。コンサルタントを利用しても、CGMP に準拠する会社の義務が軽減されるわけではありません。貴社の経営陣は、CGMP コンプライアンスの継続を確保するために、すべての欠陥とシステム上の欠陥を解決する責任を負い続けます。

結論

違反に対処しないと、FDA がバクスターファーマシューティカルズインディア社で製造された製品の受け入れを拒否される可能性もあります。 Ltd.、3004610460、Village Vasana Chacharwadi、Taluka Sanand、Ahmedabad、Gujarat、India にあり、FD&C Act、21 U.S.C. のセクション 801(a)(3) に基づいて米国に入国します。 381(a)(3)。この権限のもとで不純物が含まれていると思われる物品は、その製造に使用された方法および管理が、食品安全法第 501 条(a)(2)(B) の意味の範囲内で CGMP に準拠していないと思われるため、拘留または入場を拒否される場合があります。 FD&C 法、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)。

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